Molecular Psychiatry|揭秘TREM2：从阿尔茨海默症到癌症的多面手

发表时间：2024-07-30 访问次数：56

加州大学尔湾分校（UC Irvine）的研究团队发现了TREM2 R47H基因突变如何导致某些大脑区域出现与晚发性阿尔茨海默症相关的β-淀粉样蛋白斑块。通过单细胞Merfish空间转录组技术，研究人员能够分析突变对多种皮质和皮质下脑区的影响，首次提供了单细胞水平的洞见。这项题为“Single-cell spatial transcriptomics reveals distinct patterns of dysregulation in non-neuronal and neuronal cells induced by the Trem2R47H Alzheimer’s risk gene mutation”的研究发表在《Molecular Psychiatry》期刊上，比较了正常小鼠和患有类似人类阿尔茨海默症的小鼠模型的大脑。

研究发现，TREM2突变导致了不同脑区β-淀粉样蛋白斑块积累的模式差异，这些脑区涉及记忆、推理和语言等高级功能。突变还影响了斑块附近的某些细胞类型及其基因表达。“阿尔茨海默症在具有不同遗传风险因素的个体中进展不同，”研究负责人、加州大学尔湾分校解剖与神经生物学系校长教授兼神经回路映射中心主任徐向民说道。“通过分析已知突变，我们可以在认知能力下降之前开发早期个性化治疗。”

Fig 1. MERFISH spatial transcriptomics enables spatial variation analysis of the transcriptome at the cell type level.

这项研究不仅为阿尔茨海默症的早期干预提供了新的希望，还为其他神经退行性疾病的研究提供了宝贵的参考。期待未来能够有更多的研究来验证这些发现，并进一步推动针对阿尔茨海默症的个性化治疗的发展。

TREM2蛋白结构及信号通路

TREM2（Trigger Receptor Expressed on Myeloid Cells 2, 髓细胞触发受体2）是一种单程传递膜受体，其结构分为三个主要部分：胞外结构域、跨膜域和胞内结构域。TREM2的胞外部分包含一个免疫球蛋白样（Ig-like）结构域，负责识别和结合多种配体，如淀粉样蛋白-β（Aβ）、ApoE和磷脂等，这些配体的结合是TREM2功能的基础。跨膜域将TREM2锚定在细胞膜上，确保其能够有效地传递信号。尽管TREM2的胞内部分较短，但它通过与衔接蛋白DNAX活化蛋白12（DAP12）和DAP10结合，激活下游的信号传导通路。通过对小鼠巨噬细胞的研究表明，TREM2通过与配体结合后，与DNAX活化蛋白12（DAP12，又称TYROBP）和DAP10相互作用，从而传递细胞内信号。当TREM2与其配体结合时，信号通过衔接蛋白DAP12和DAP10传播，分别激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和脾酪氨酸激酶（Syk）。此外，TREM2可以被解离素、解整合素金属蛋白酶10（ADAM10）以及γ-分泌酶从细胞表面切割，从而释放可溶性TREM2（sTREM2）。

Fig 2. TREM2 Protein Structure and Signaling Pathways

TREM2在大脑、骨骼和毛囊干细胞等特定位置表达，对于组织的发育和功能维持具有重要作用。在细胞水平上，TREM2通过参与多种生物学过程（如吞噬作用、代谢过程、细胞存活和抗炎反应等），在不同背景下诱导细胞表型和功能变化。在病理学中，TREM2参与了包括阿尔茨海默病（AD）在内的多种神经退行性疾病，还涉及与代谢综合征相关的肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化以及肿瘤等疾病过程。

TREM2在肥胖症等代谢疾病中的作用

TREM2在脂肪组织中的脂质相关巨噬细胞上表达，并且敲除TREM2基因的小鼠会出现代谢症状。因此，巨噬细胞中的TREM2信号被认为与代谢性疾病有关，TREM2驱动参与吞噬作用、脂质分解代谢和能量代谢的基因表达程序，TREM2的缺失阻止了LAM (脂质相关巨噬细胞) 下游途径。

Nature子刊Scientific reports发表题为《TREM2 has a significant, gender-specific, effect on human obesity》论文。研究基于GTEx和UK Biobank两个大型公共数据库为TREM2参与人类肥胖症提供了直接的依据，并且强调了TREM2表达水平与男性脂肪组织中BMI之间的显著相关性。

通过分析缺乏TREM2的肥胖小鼠内脏脂肪组织（VAT）中的巨噬细胞，研究揭示了TREM2信号传导在建立脂质相关巨噬细胞（LAM）表型中的关键作用。LAM在肥胖过程中对VAT组织的重塑（特别是形成冠状结构和抑制脂肪细胞生长）以及系统性限制肥胖相关的代谢紊乱方面起着至关重要的作用。

TREM2在癌症免疫治疗中的新角色

近年来，研究发现TREM2在癌症中的作用逐渐引起了科学界的广泛关注。TREM2在肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）和骨髓源性抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）中高度表达，影响肿瘤微环境的调节和免疫反应。TREM2通过调控TAMs的活化状态，影响它们在肿瘤中的功能表现。靶向TREM2可以改变TAMs的表型，使其从促肿瘤表型转变为抗肿瘤表型，从而增强抗肿瘤免疫反应。免疫治疗是目前癌症治疗中的重要方法之一，但其效果常常受到肿瘤微环境中免疫抑制性细胞的限制。研究发现，靶向TREM2可以增强检查点抑制剂（Checkpoint Inhibitors, CPI）的治疗效果。通过抑制TREM2，减少TAMs和MDSCs的免疫抑制作用，能够提高T细胞的抗肿瘤活性，从而提高免疫治疗的效果。加州大学的研究团队在2021年发表的研究中，证明了靶向TREM2的抗体可以显著增强抗肿瘤免疫反应。这些抗体通过与TREM2结合，改变TAMs的功能状态，使其不再抑制抗肿瘤T细胞，从而提高了CPI治疗的有效性。这一发现为癌症治疗提供了新的思路和方法，靶向TREM2可能成为未来癌症免疫治疗中的一个重要策略。

Fig.3 TREM2 is highly and specifically expressed in human TAMs.

心脏卫士：TREM2高表达巨噬细胞

浙江大学医学院领衔团队在Nature Metabolism上在线发表了论文《TREM2hi resident macrophages protect the septic heart by maintaining cardiomyocyte homeostasis》，揭示了脓毒症心功能障碍的关键免疫细胞亚群，发现TREM2hiMac1细胞具有维持心肌细胞线粒体稳态，与脓毒症心脏功能恢复相关。

研究人员首先发现并定义了一个可以靶向预防SICM的心脏驻留巨噬细胞亚群，称为CD163+RETNLA+（Mac1）。Mac1亚群具有独特的转录组特征，并显示TREM2高表达（TREM2hi）。TREM2hiMac1细胞积极清除心肌细胞排出的功能失调的线粒体。TREM2基因敲除或TREM2hi巨噬细胞缺失导致心脏功能障碍加剧；心包内同种异体移植TREM2hi的该亚类免疫细胞可治疗脓毒症心功能障碍。