全面解析促甲状腺素受体（TSHR）：甲状腺疾病的诊断与治疗新希望

什么促甲状腺素受体（TSHR）？

甲状腺是人体内非常重要的内分泌腺体，位于颈部前方，形状像一只蝴蝶，覆盖在气管前方。它通过分泌甲状腺激素（如T4和T3）来调节体内的新陈代谢，这些激素对于心脏、肌肉、消化系统和大脑的正常运作至关重要。而维持上述功能主要是甲状腺激素通过甲状腺细胞表面的促甲状腺素受体（Thyrotropin receptor, Thyroid-stimulating hormone receptor, TSH receptor, TSHR）感知由垂体细胞分泌的促甲状腺激素（Thyrotropin, Thyroid stimulating hormone, TSH）来实现的。

Fig 1.Location of thyroid gland in human body

TSHR的结构、功能及其作用

促甲状腺素受体（Thyrotropin receptor, TSHR）是一种细胞表面糖蛋白受体，属于A类G蛋白偶联受体（GPCRs）超家族的LGR亚家族，并与Gs蛋白相连接。TSHR主要在甲状腺组织中表达，但其mRNA和蛋白也存在于神经组织、免疫细胞、眼肌、骨骼、脂肪细胞、红细胞、卵巢和肝脏等部位。TSHR接受促甲状腺激素（Thyrotropin, TSH）信号刺激后，启动偶联信号通路，促进下游效应基因的表达，刺激细胞生成甲状腺激素（T4）和三碘甲状腺激素（T3），对甲状腺的生长和功能至关重要。

人的TSHR基因位于染色体14q31，长度为190,778bp，共有10个外显子。前9个外显子编码胞外结构域，第10个外显子编码7个跨膜片段和胞质内结构域的羧基末端区。TSHR基因编码的全长蛋白包含764个氨基酸残基，分子量为87 kDa，包括胞外信号肽（SP, 1-20aa），富含亮氨酸重复结构域（LRR, 100-271aa），铰链区（Hinge, 280-410aa），跨膜结构域（TMD, 414-682aa）和胞浆内结构域（CD，682-764aa）。TSH结合在LRR和铰链区域之间，触发构象变化，使跨膜受体区域重排，向胞内效应器传递信号。

甲状腺细胞中的大多数TSHR被切割为A和B（或α和β）两个亚基，A为胞外部分，B为胞内大部分，二者通过二硫键交联。胞外α亚基具有TSH结合位点，与TSH或刺激性自身抗体结合时，构象变化导致TSHR激活，从而启动细胞内β亚基偶联的下游信号通路。为了保证功能完整，TSHR还需要经过N-链糖基化、棕榈酰化和其他翻译后修饰。此外，TSHR α亚基可以从β亚基中解离出来，成为抗原，进一步被免疫系统识别并产生自身抗体。

Fig 2.The genomic features and protein structure of thyroid stimulating hormone receptor (TSHR).

TSHR研究意义以及相关研究进展

促甲状腺素受体（TSHR）在甲状腺功能调节及相关疾病中至关重要。TSHR的异常激活或失调与多种疾病有关，如Graves病（GD）患者产生自身抗体激活TSHR，导致甲亢，并可能发展为Graves眼病（GO），引起眼部肌肉肿胀。TSHR功能失调也会影响甲状腺激素生成，引发甲减。桥本病（Hashimoto's disease）患者产生抑制TSHR的抗体，可导致甲状腺功能减退。因此TSHR的表达在某些甲状腺结节和癌症中的变化可以作为诊断和预后的指标。

随着对TSHR特性的进一步了解，相关药物研究也在同步展开，主要集中在抗体治疗、小分子抑制剂、疫苗和放射性碘治疗等领域。例如，从Graves病患者中分离出的刺激型促甲状腺激素受体抗体（TRAb）M22，具有强大的甲状腺激素刺激活性，有望替代重组人TSH蛋白，用于甲状腺癌患者的治疗。另一种从自身免疫性甲减患者中分离出的阻断型促甲状腺激素受体抗体（TRAb）K1-70，具有抑制TSHR刺激的活性，可作为新型抗甲状腺药物。

Fig 3.Comparison of complex structures of TSH, M22 and K1-70 proteins with TSHR and Gs proteins

TSHR的致病机制复杂，其异常激活或失调可引发多种甲状腺疾病。通过持续的科学探索和创新，我们将更好地应对这些甲状腺疾病的公共健康挑战。我们期待这些研究成果能尽快造福更多患者，推动医学科学迈向新的高度。

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