替尔泊肽以及其作用机制
替尔泊肽（Tirzepatide）是一种由多种氨基酸组成的多肽，能够同时激活两种重要的肠促胰素受体—葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor, GIPR）和胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon-like Peptide-1 Receptor, GLP-1R）。
Fig 1.Tilpotide structural formula
具体来说，替尔泊肽将这两种受体的激动作用整合到一个单分子中，从而发挥双重作用。它通过激活GIPR，主要作用于胰腺，促进胰岛素的分泌；同时，激活GLP-1R，通过促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素释放，帮助控制血糖水平。替尔泊肽能够增强第一和第二阶段的胰岛素分泌，在高血糖状态下尤为重要，增加胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性，从而提高胰岛素的合成和释放；在低血糖状态下，替尔泊肽还能增加胰高糖素的释放，以维持血糖平衡，这使得替尔泊肽在调节血糖方面更为全面和有效。此外，替尔泊肽还具有显著的减重效果，主要是由于它能够减少饥饿感和降低食物摄入量，这种作用通过激活GLP-1R来实现，该受体在中枢神经系统中广泛表达，并能调节能量平衡。替尔泊肽还可能对肝脏和肌肉等其他组织产生间接影响，从而带来额外的益处。
Fig 2.Tirzepatide Mechanism of action
全面超越司美格鲁肽（Simeglutide）？
近年来，诺和诺德的司美格鲁肽（Semaglutide）凭借其显著的降糖和减重效果，成为2型糖尿病和肥胖管理的明星药物。司美格鲁肽通过促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素释放和减缓胃排空，有效控制血糖和减少体重。其品牌Ozempic和Wegovy在市场上的销售额持续增长，预计2023年Ozempic的销售额将达到125亿美元。然而，替尔泊肽（Tirzepatide）的出现可能会改变这一格局。在2022年和2023年的临床试验中，替尔泊肽在减重效果上显著优于司美格鲁肽。SURMOUNT-1试验中，替尔泊肽15mg组的平均减重达22.5%，而司美格鲁肽为15%。在SURMOUNT-2试验中，替尔泊肽10mg和15mg组的减重效果分别为13.4%和15.7%，远超司美格鲁肽的9.6%。
Fig 3.Effect of Once-Weekly Tirzepatide, as Compared with Placebo, on Body Weight
发表于JAMA Intern Med上Semaglutide vs Tirzepatide for Weight Loss in Adults With Overweight or Obesity研究中也表明使用替尔泊肽（Tirzepatide）的超重或肥胖成人比使用司美格鲁肽（Semaglutide）的患者更可能实现显著的减重效果。替尔泊肽（Tirzepatide）组在3、6、12个月时的体重减轻幅度均显著大于司美格鲁肽（Semaglutide）组。尽管两种药物在胃肠道不良事件的发生率上没有显著差异，但替尔泊肽（Tirzepatide）在体重管理方面表现出更大的潜力。
Fig 5.Treatment Effects Comparing Tirzepatide to Semaglutide for All Patients, Patients With Type 2 Diabetes (T2D), and Patients Without T2D
如火如荼的GLP-1R减肥药赛道
GLP-1引发的减肥趋势风靡全球，推动了一个超过1000亿美元的市场空间的快速扩展。减肥药市场上的竞争愈演愈烈，各大制药巨头纷纷布局，诺和诺德（Novo Nordisk）旗下：司美格鲁肽（Semaglutide）、利拉鲁肽（Liraglutide），礼来公司（Eli Lilly）旗下： 替尔泊肽（Tirzepatide)、德格列净（Dulaglutide），阿斯利康（AstraZeneca）旗下：艾塞那肽（Exenatide）等。从GLP-1R单靶点到GLP-1R/GCGR双靶点、GLP-1R/GIPR双靶点、GLP-1R/GCGR双靶点，再到GLP-1R/GCGR/GIPR三靶点和以及最新的GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶点。这种不断迭代的创新不仅提升了新药研发的门槛，也为患者提供了更加多样和高效的治疗选择。未来，随着更多创新药物的问世，减肥药市场将继续繁荣，为全球肥胖和相关健康问题带来新的解决方案。
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