Nature最新解读 ：IL-11信号通路，解锁长生不老、延年益寿的关键

什么是IL-11？

白介素11（IL-11,Interleukin-11 or  adipogenesis inhibitory factor）是一种促炎性细胞因子，属于IL-6细胞因子家族。细胞因子是细胞分泌的蛋白质或多肽，能够影响细胞间的相互作用和通讯。IL-11在正常情况下参与许多生理过程，包括造血、骨骼发育和免疫反应。然而，随着年龄的增长，IL-11在体内的水平会逐渐上升，尤其是在肝脏、脂肪组织和骨骼肌中。这种上升与许多与衰老相关的病理变化有关，例如代谢紊乱、慢性炎症和细胞衰老。

Fig 1. Available structures of IL-11

IL-11如何影响衰老

研究发现，IL-11通过激活几条重要的信号通路，直接影响着细胞、组织乃至整个机体的衰老过程。具体来说，IL-11的上调会激活ERK信号通路，这条通路通常与细胞的增殖、分化和存活密切相关，但在老年组织中，这种增殖常常是异常的，可能会导致肿瘤的发生。此外，IL-11还会抑制AMPK信号通路，后者是细胞能量代谢的关键调节因子。抑制AMPK信号通路会导致细胞能量代谢失衡，进而促进脂肪堆积和代谢疾病的发生。最后，IL-11的上调还会激活mTORC1信号通路，mTORC1是细胞生长和代谢的主要调节因子，激活它会加速细胞衰老和组织损伤。因此，IL-11在衰老过程中扮演了一个相当复杂且多面的角色。

Fig 2. The IL-11–ERK–mTORC1 signalling module is upregulated in ageing and associated with senescence and metabolic decline

基因敲除以及抗IL-11的效果：

通过基因编辑技术，科学家们敲除了小鼠体内的IL11或IL11ra1基因，观察这些小鼠在衰老过程中的生理变化。结果显示，IL11或IL11ra1基因敲除的小鼠在老年阶段表现出显著的代谢改善，较少的多病共存和衰弱症状。此外，这些基因敲除的小鼠寿命延长了约24.9%。具体表现为这些小鼠体重较轻，脂肪含量较低，瘦体质量较高，血清胆固醇和甘油三酯水平较低，肌肉力量显著提高，并且在葡萄糖耐量测试（GTT）和胰岛素耐量测试（ITT）中表现更好，说明其代谢状态和糖代谢功能均有显著改善。

Fig 3. Female IL11-deleted mice are protected from age-associated obesity,frailty, and metabolic decline

另一组实验通过给75周龄的小鼠注射抗IL-11抗体，持续25周，来观察其对小鼠健康寿命和总寿命的影响。结果发现，这些小鼠的代谢和肌肉功能显著改善，衰老标志物减少，衰弱症状减轻。抗IL-11治疗延长了小鼠的中位寿命，雄性小鼠延长了22.5%，雌性小鼠延长了25%。

Fig 4.Therapeutic inhibition of IL-11 reduces age-associated metabolic dysfunction, pathogenic signalling and sarcopenia in male mice

在实验过程中，研究人员通过各种生理和生化指标，详细记录了IL-11抑制对小鼠健康的影响。基因敲除和抗体治疗的小鼠体重较轻，脂肪含量较低，瘦体质量较高，这表明这些小鼠在体重和体组成上表现出了更健康的状态。此外，这些小鼠的血清胆固醇和甘油三酯水平较低，进一步证明了其代谢状态较好。在肌肉功能方面，小鼠的肌肉力量显著提高，表现出更好的运动能力。最后，基因敲除和抗体治疗的小鼠在葡萄糖耐量测试（GTT）和胰岛素耐量测试（ITT）中表现更好，说明其糖代谢功能较强。综上所述，这些具体实验数据充分展示了IL-11抑制对小鼠健康和代谢功能的积极影响。

本项研究的科学意义和应用前景：

这项研究表明，IL-11作为一种促炎性因子，在衰老过程中对健康和寿命具有负面影响。通过基因敲除或抗体治疗抑制IL-11信号通路可以显著延长小鼠的健康寿命和总寿命。这一发现不仅揭示了IL-11在衰老中的重要作用，也为未来的抗衰老治疗提供了新的思路。目前，抗IL-11疗法已经在纤维化肺病的早期临床试验中进行，未来有望推广至其他与衰老相关的病理治疗中。通过抑制IL-11，可以改善老年人的代谢状态，减少多病共存和衰弱症状，从而提高老年人的生活质量和寿命。此外，这一研究还提示我们，其他与IL-11类似的促炎性因子也可能在衰老过程中发挥重要作用。未来，科学家们可以进一步研究这些因子的作用机制，并开发相应的治疗方法，以全面提升老年人的健康水平。

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