探索基因变异的功能
为了探索这些基因变异的功能，研究团队采用了以下步骤：通过信息学方法优先筛选出与LOAD相关的候选基因变异。将这些候选基因变异引入到已知携带AD风险变异APOE ε4/ε4和Trem2*R47H的小鼠模型中。APOE4是最强的AD遗传风险因子，通常与脂质代谢和淀粉样蛋白（Aβ）的沉积相关；TREM2则是在髓细胞上表达的受体，其突变会导致髓细胞功能障碍，增加AD风险。研究利用Nanostring Mouse AD Panel对不同年龄段（4个月和12个月）的模型小鼠进行脑转录组测序，并与人类AD研究队列进行对比。
Fig 1 .Strategy to prioritize loci and LOAD risk variants.
基因变异的功能验证
研究创建了11种新的基因变异小鼠模型。这些变异包括Abca7、Mthfr、Plcg2和Sorl1等基因位点。Abca7参与脂质转运和Aβ清除，突变可能影响这些功能，增加AD风险。Mthfr与叶酸代谢和同型半胱氨酸水平相关，突变可能影响神经元健康。Plcg2在免疫细胞信号传导中起作用，其突变可能影响髓细胞对AD病理的反应。Sorl1与内体-溶酶体系统相关，突变可能影响Aβ代谢和神经元功能。通过转录组分析，发现多个基因变异引起的小鼠基因表达模式与人类AD研究队列中的基因表达变化高度一致。
Fig 2.Correlation between LOAD-associated risk variants and 30 human AMP-AD brain co-expression modules using the NanoString Mouse AD panel
分子亚型匹配。特定基因变异小鼠模型匹配到新兴的AD分子亚型，进一步验证了这些变异在AD发病中的重要性。例如，Ceacam1在细胞粘附和信号传导中起作用，其突变可能影响神经炎症。Shc2参与细胞信号传导，突变可能影响神经元存活和功能。Slc6a17是神经递质转运蛋白，其突变可能影响神经元间的信号传递。Clasp2与微管相关，突变可能影响神经元形态和功能。Mtmr4参与细胞内信号传导和自噬，突变可能影响神经元健康。Snx1参与内体-溶酶体转运，突变可能影响Aβ代谢和神经元功能。
Fig 3.Correlation between effect of each mouse perturbation and molecular subtypes of LOAD.
早期与晚期的差异。在4个月大的小鼠中，LOAD风险变异与人类AD基因共表达模块之间的相关性较低。然而，随着小鼠年龄增加到12个月，相关性显著提高。这表明这些基因变异对LOAD的影响随着年龄增长而增强。
Fig 4.Identification of specific AD-associated processes in LOAD risk variants exhibiting transcriptomic changes similar to human LOAD in age-dependent manner
本研究首次在动物体内功能性验证了11种候选LOAD基因的风险变异，改进了临床前LOAD研究模型，为临床前靶向治疗提供试验方法。这些模型不仅验证了GWAS发现的多基因风险因素，还揭示了不同基因变异在LOAD发病中的独特作用。未来，团队将对最前景的基因变异展开深入研究，延长观察期至24个月，进一步评估其在AD发病过程中的作用。利用RNA测序、质谱蛋白质组学和代谢组学等多种组学技术，对小鼠模型进行全面分析，以获取更多疾病机制信息。同时研究者会结合不健康饮食和常见环境毒素等风险因素，综合评估对AD发病的影响。通过这些努力，研究团队希望为LOAD的精准医学治疗开创新的篇章，为患者带来更多希望。
Fig 5.Listing of gene loci, human risk variants, and corresponding mouse alleles, allele type, and JAX ID of mouse models created.
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