随着社会发展和经济条件的提升，人类的平均寿命逐渐增加，但“健康寿命”却没有明显的改善。健康寿命是指人们保持健康、无慢性疾病或与年龄相关疾病的年数。如何有效预防衰老带来的潜在健康问题，提高健康寿命，是一个值得关注的研究领域。影响健康寿命和寿命的主要信号机制包括ERK、STK11、AMPK、mTORC1和IGF1-胰岛素模块等。这些通路在衰老过程中相互作用，共同调节细胞的衰老和功能障碍。
在这一背景下，S6K1（Ribosomal S6 kinase 1，核糖体蛋白S6激酶1）作为mTORC1信号通路的关键效应分子，吸引了科学家的关注。S6K1不仅在调控细胞代谢中发挥重要作用，还在衰老过程中通过调控炎症反应影响健康寿命。本文将探讨S6K1在衰老过程中的作用及其潜在的临床应用价值。
Fig. 1 Protein structure and functional domains for S6Ks
S6K1与健康寿命的关联
近日在《Nature Aging》杂志上发表的研究“Ribosomal S6 kinase 1 regulates inflammaging via the senescence secretome”中，LMS 和图宾根大学的科学家表明，删除衰老小鼠肝脏中的 S6K1 基因可以通过抑制作为 SASP 一部分释放的炎症蛋白的产生来减少炎症，而不是通过影响衰老来减少炎症。此研究揭示了S6K1在调控健康寿命中的重要作用。在小鼠模型中，抑制S6K1不仅延长了寿命，还改善了健康状况，表现为炎症水平降低、代谢平衡改善、以及衰老标志物的减少。
研究表明与野生型小鼠相比，S6K1缺失的小鼠在老年时表现出更好的生理状态，体重、肌肉质量和代谢健康指标均有所改善。这些发现表明，S6K1的抑制可能为提高健康寿命提供了一种有效的途径。
S6K1与衰老过程中的炎症调控
慢性无菌性炎症是衰老过程中的常见病理现象，其特征是持续的低度炎症反应。S6K1作为mTOR通路的下游效应器，通过磷酸化核糖体蛋白S6和其他靶蛋白，调控蛋白质合成和细胞生长。此外，S6K1还在炎症反应中发挥重要作用，特别是在衰老相关的炎症调控中。
研究表明，随着年龄的增长，S6K1的活性增加，这导致了慢性炎症的加剧。在小鼠模型中，S6K1的缺失可以显著减轻老年小鼠肝脏中的慢性炎症。这一现象与衰老相关分泌表型（SASP）的调控密切相关，尤其是促炎症因子如IL1β的表达减少。
Fig. 2 Transcriptional analysis shows that S6K1 regulates inflammatory
pathways
S6K1与mTORC1信号通路的关系
mTORC1信号通路在调节细胞生长、代谢和衰老中发挥着重要作用。S6K1作为mTORC1的下游效应器，参与调控细胞的生理过程，包括蛋白质合成、细胞生长和代谢。S6K1的过度激活可能导致细胞的持续生长和代谢失衡，从而加速衰老过程。通过抑制mTORC1或S6K1的活性，研究者发现可以延长实验动物的寿命，并减轻衰老相关的病理现象。这一发现为抗衰老治疗提供了新的研究方向。
Fig. 3 Schematic of the role of the mTORC1-S6 kinase pathway in
stress granule assembly and maintenance.
S6K1的潜在临床应用
抑制S6K1的活性有可能成为延缓衰老、延长健康寿命的重要策略。通过抑制S6K1，有可能减轻慢性无菌性炎症、改善代谢平衡，从而延缓与年龄相关的疾病进展。在肝脏健康方面，S6K1的抑制可能减少炎症因子的产生，减轻肝脏的慢性炎症。这不仅对延缓肝脏的衰老有重要作用，还可能有助于预防与衰老相关的代谢性疾病。
Fig. 4 S6K1 deletion attenuates age-related liver pathology
S6K1抗体的开发前景
基于S6K1在多种生理和病理过程中的重要性，开发针对S6K1的抗体已成为抗癌、抗肥胖以及抗衰老研究的热点。S6K1抗体不仅可以作为研究工具，用于深入探索S6K1在细胞信号传导、蛋白质合成和疾病发展中的作用，还可以作为潜在的治疗手段来调节S6K1的活性。
| 名称 | 研发代码 | 首家研发企业 | 治疗领域 | 适应症（中） | 靶点（简化靶点） |
| TAS-0612 | TAS-0612 | 日本腾药品工业株式会社 | 肿瘤 | 晚期实体瘤，乳腺癌等 | AKT Serine/Threonine Kinase, Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1) |
| rupatasertib | DIACC-3010; M-2698; MSC-2363318A | 默克公司 | 肿瘤 | 恶性肿瘤，胶质母细胞瘤，淋巴瘤等 | AKT Serine/Threonine Kinase, Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1) |
| PMD-026 | PMD-026 | Phoenix Molecular Designs | 肿瘤 | 急性髓系白血病 | Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1) |
| NNI-362 | NNI-X01; NNI-251; NNI-362 | NeuroNascent Inc | 神经系统 | 阿尔茨海默病,海绵状病,帕金森病 | Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1) |
| adeno-associated virus mediated RNA interference therapy | - | 哥伦比亚大学 | 神经系统 | 神经退行性疾病 | Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1) |
| RJ-28 | RJ-28 | 路易斯安那泽维尔大学 | 肿瘤 | 恶性肿瘤 | Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1) |
| EPGN-1370 | EPGN-1370 | Epigen Biosciences Inc | 神经系统 | 胰性X染色体综合征 | Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1) |
| oltipraz | PMK-N01G1 | PharmaKing Co Ltd | 胃肠道系统 | 非酒精性脂肪肝 | Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1) |
| RSK2 inhibitors (cancer) | - | 诺华 | 肿瘤 | 恶性肿瘤 | Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1) |
| EOC-317 | ACTB-1003; EDP-317; EOC-317 | 拜耳 | 肿瘤 | 恶性肿瘤 | Fibroblast Growth Receptor (FGFR) |
| S6K1 inhibitors (PTEN-deficient tumors) | - | University of Cincinnati | 肿瘤 | 恶性肿瘤 | Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1) |
| SOL-101 | SOL-101 | Sentinel Oncology Ltd | 神经系统 | 胰性X染色体综合征 | Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1) |
上图为现有在研S6K1相关药物管线，其中默克公司的rupatasertib（DIACC-3010）是其中进展较为领先的药物之一，已进入临床III期当前，针对S6K1的抗体开发主要集中在以下几个方向：
治疗性抗体开发：通过阻断S6K1的活性，治疗性抗体有望抑制肿瘤细胞的增殖和生长，减缓癌症的进展。同时，针对S6K1的抗体还可能用于治疗与衰老相关的疾病，如慢性无菌性炎症或代谢紊乱。
诊断性抗体开发：S6K1抗体可以用于检测肿瘤、代谢疾病或衰老过程中S6K1的异常表达，从而帮助医生进行早期诊断和病情监测。这些抗体可以被应用于组织切片分析、血液检测或其他生物标志物检测技术中。
研究工具的开发：除了治疗和诊断，S6K1抗体在基础研究中也有广泛应用，如Western Blot、免疫沉淀、免疫组织化学和流式细胞术等实验中，用于研究S6K1在不同细胞类型和组织中的功能。
未来，随着抗体技术的发展，针对S6K1的抗体将更加精确和有效，这不仅将推动基础研究的进展，还可能带来新的临床治疗选择。S6K1抗体的开发将继续在癌症、肥胖和衰老相关疾病的研究和治疗中发挥重要作用。
写在文末
总的来说，S6K1通过调控SASP，在减轻衰老相关炎症方面展现了巨大的潜力。随着我们对S6K1及其在衰老中的作用机制的深入理解，它可能成为抗衰老治疗的重要靶点之一。未来的研究将进一步揭示其在不同生理和病理条件下的功能，为开发新的抗衰老药物提供科学依据。
通过这项研究，我们不仅加深了对衰老机制的理解，还为未来的抗衰老治疗提供了新的思路。这无疑将对提高人类的健康寿命产生深远影响。
More information: Suchira Gallage et al, Ribosomal S6 kinase 1 regulates inflammaging via the senescence secretome, Nature Aging (2024). DOI: 10.1038/s43587-024-00695-z
Journal information: Nature Aging , Science
参考文献：
[1]Dann, Stephen G et al. “mTOR Complex1-S6K1 signaling: at the crossroads of obesity, diabetes and cancer.” Trends in molecular medicine vol. 13,6 (2007): 252-9. doi:10.1016/j.molmed.2007.04.002
[2]Mo, Hongnan et al. “S6K1 amplification confers innate resistance to CDK4/6 inhibitors through activating c-Myc pathway in patients with estrogen receptor-positive breast cancer.” Molecular cancer vol. 21,1 171. 30 Aug. 2022, doi:10.1186/s12943-022-01642-5
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