阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，对社会和经济造成了巨大影响。其典型的神经病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化，以及突触和神经元的丧失。近年来，研究表明，由局部和外周免疫细胞介导的慢性炎症也在AD的发病机制中扮演着重要角色。
循环免疫细胞在AD的发病机制中起到了关键作用，但其具体角色仍不明确。Rosenzweig等人的研究发现，在携带APOE4基因的女性中，一种分泌白介素（IL）-17的中性粒细胞亚群抑制了具有神经保护作用的小胶质细胞的功能。通过阻断IL-17信号或敲除中性粒细胞中的APOE4，研究人员成功恢复了小胶质细胞的功能反应，并减少了小鼠的淀粉样病变。
中性粒细胞是人体血液中数量最多的白细胞，能够迅速迁移至炎症组织。在无菌炎症条件下，中性粒细胞释放大量潜在有害的炎症介质，并形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。以往的研究表明，中性粒细胞能迁移到AD患者及AD样疾病转基因小鼠的大脑中，并通过堵塞脑毛细血管来加剧疾病的发展。值得注意的是，在AD动物模型中，早期中性粒细胞的暂时性耗竭可显著减少神经病理标志，并改善记忆功能。
可溶性寡聚Aβ42肽能够诱导人类和小鼠中性粒细胞依赖整合素的粘附，导致血脑屏障功能障碍。研究发现，LFA-1整合素的治疗性阻断能够改善AD小鼠的认知功能，并减少神经病理的严重程度。
在循环中性粒细胞中，阿尔茨海默病患者表现出过度活化的表型。Rosenzweig等人的单细胞转录组学分析显示，APOE4携带女性中与认知障碍相关的新型中性粒细胞亚群表现出IL-17和IL-1的共表达，并上调了免疫抑制性细胞因子IL-10和TGFβ。这表明这些中性粒细胞可能在APOE4携带者中发挥免疫调节功能。
Rosenzweig及其同事通过在AD患者的尸体大脑中观察到CD66b+中性粒细胞与IBA1+小胶质细胞的相互作用，填补了关于中性粒细胞与小胶质细胞相互作用的知识空白。此外，在转基因淀粉样病理动物模型中，APOE4的缺失导致中性粒细胞的抑制性表型减少，改善了小鼠的认知功能，并限制了淀粉样病变的进展。
研究发现，IL-17F通过直接注射到小鼠大脑中来招募免疫抑制性中性粒细胞，流式细胞术结果表明，IL-17F阻断后小鼠大脑和脉络丛中的中性粒细胞浸润减少。此外，在APOE ε3/4女性携带者的大脑中，检测到共表达CitH3和IL-17的中性粒细胞，进一步支持了这些细胞在AD中的作用。
尽管研究显示，MGnD簇与tau病理之间存在显著相关性，但Rosenzweig等人的研究仅使用了淀粉样变病动物模型（如APP/PS1和5×FAD），并未评估IL-17F阻断对tau病理的影响。以往的研究表明，在同时发展tau和淀粉样病理的3×Tg-AD小鼠中，中性粒细胞的去除可显著减少淀粉样负荷和tau的高磷酸化。
Oleg Butovsky的研究团队展示了IL-17F–IL-17RA轴在认知障碍女性APOE4携带者及淀粉样变病小鼠中介导中性粒细胞与小胶质细胞相互作用的关键作用。针对IL-17F的靶向治疗可能对现有抗Aβ疗法反应不佳的女性APOE4携带者有益。然而，未来的研究需要更深入地探讨AD患者之间的性别差异，并更好地定义AD的临床治疗策略。
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