REGN5381: 一种心衰的潜在治疗药物

        心力衰竭是指心脏泵血能力不足，导致血流减慢、静脉和肺部充血，或出现损伤心功能的变化。此病可发生在各年龄段，尤以老年人为常见，因其更易罹患冠状动脉疾病或心脏瓣膜病。与年龄相关的心脏变化也会降低心脏的工作效率，进一步增加发病风险。

        心房利钠肽（ANP）和脑利钠肽（BNP）是NPR1受体的激动剂，能通过引发血管舒张来治疗心力衰竭。但重组ANP和BNP的半衰期较短，患者需住院接受持续输注治疗，因此长效NPR1激动剂的开发迫在眉睫。

        2024年9月11日，再生元在《Nature》发表了一篇题为《Agonist antibody to guanylate cyclase receptor NPR1 regulates vascular tone》的论文，介绍了他们开发的靶向NPR1的激动型单克隆抗体REGN5381。该抗体能够有效降低静脉压力，并持久改善心力衰竭患者和动物模型的血流动力学状态。临床试验显示，单次注射100mg剂量的REGN5381可使健康成年人的收缩压降低6-9 mmHg，效果持续3天，且耐受性良好。

        这项研究对718,386人进行了遗传分析，发现NPR1功能丧失突变(LOF)与血压升高和NT-proBNP升高相关，而功能增强突变(GOF)则与血压降低相关。这些数据支持长期激活NPR1在心力衰竭治疗中的有益作用，确认了NPR1作为治疗心衰的有效靶点。

图1. NPR1遗传分析结果

REGN5381的体外活性

        研究人员应用VelocImmune技术筛选出了最优的NPR1激动抗体REGN5381。该抗体可以在没有天然配体BNP和ANP时结合人类和食蟹猴的NPR1，并在有天然配体时进一步增强结合力。同时，REGN5381不与NPR1的同源蛋白NRP2和NRP3结合。

REGN5381的激活机制

        NPR1在体内以二聚体形式存在，当结合配体时，NPR1单体的膜外区会发生旋转，形成一定夹角，进入激活状态。冷冻电镜结果表明，即使在没有配体的情况下，REGN5381也能通过结合NPR1，促使其单体膜外区旋转并形成激活状态。

图2. REGN5381激活NPR1示意图

动物模型实验

        在基因改造小鼠模型中，注射1-50 mg/kg剂量的REGN5381后，收缩压降低10-15 mmHg，降压持续时间与剂量相关，剂量越大，持续时间越长。在5 mg/kg剂量时，降压效果已达到饱和。

        类似的，在比格犬中，单次静脉注射25 mg/kg的REGN5381降低了收缩压、中心静脉压和肺动脉压，并增加了尿液中的cGMP水平。

        食蟹猴实验中，静脉注射25 mg/kg剂量的REGN5381持续降低了收缩压10-15 mmHg，效果最长可维持55天。此外，所有剂量组均显示尿液cGMP增加及NT-proANP减少的情况。

图3. 在小鼠模型中REGN5381能有效降低收缩压并增加了尿液中的cGMP水平

人体实验

        在48名健康成年人中，单次静脉注射REGN5381有效降低了收缩压（6-9 mmHg），并伴随轻微的心率增加、脉压缩小及搏出量下降。这些血流动力学变化与尿液和血浆cGMP水平的持续升高相关，但尿量未见明显变化。REGN5381耐受性良好，未观察到严重不良反应或剂量依赖性的生命体征和心电图变化。最常见的不良反应是体位性头晕，且无明显剂量依赖性。

图4. 在人体实验中与安慰剂组相比，REGN5381能有效降低收缩压

        REGN5381是一种新型靶向NPR1的单克隆抗体，能够模仿天然利钠肽的血流动力学效应，提供长期的静脉压下降效果。动物和健康成人的研究表明，REGN5381可以有效降低收缩压和静脉压，且不会引发严重低血压或尿量改变。其机制可能通过激活NPR1的全新构象，减少心衰患者的静脉充血和肺水肿，并改善心输出量。与传统疗法相比，REGN5381具备更持久且特异性的治疗潜力。尽管初步结果令人鼓舞，但仍需进一步研究以评估其在心力衰竭患者中的安全性和疗效。

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