沙贝冠状病毒（Sarbecovirus）是一类冠状病毒，包括SARS-CoV和SARS-CoV-2等。它们主要感染人类和某些动物，可能引发严重呼吸道疾病。沙贝冠状病毒具有较强的变异性，尤其在受体结合和免疫逃逸方面。新冠病毒突变导致免疫逃逸，使得临床授权的单克隆抗体药物失效，亟需开发广谱中和抗体以应对这一挑战。针对冠状病毒的广谱抗体不仅可以有效中和多种变种，还能提高对新出现病毒株的抵御能力。这样的抗体有助于改善治疗效果，并降低重症率，为疫情防控提供重要支持。研发具有高亲和力和持久有效性的抗体，将是未来抗击新冠病毒的重要方向。
2024年10月8日，权威期刊《Cell》在线刊发了犹他大学医学院、华盛顿大学与Vir Biotechnology联合研究的成果，报道了一种能够广谱中和沙贝冠状病毒（Sarbecovirus）的单克隆中和抗体VIR-7229。
VIR-7229对整个沙贝冠状病毒家族都有中和活性，能够兼容沙贝冠状病毒家族其表位序列的多样性。该研究结果表明，VIR-7229在未来SARS-CoV-2突变进化中具有较高的抗性潜力，使其成为一种有前景的未来药物。
VIR-7229抗体的开发过程
研究人员选取接种了2-3剂原始新冠毒株疫苗并且感染了奥密克戎毒株的康复患者的PBMC，进而分离得到记忆B系统，通过单B技术，得到一个具有广谱中和活性的单克隆抗体S2V29。在S2V29序列基础上，结合酵母展示技术和AI机器学习，筛选出与S2V29有两个点突变(V50Y和N57D)的高亲和力广谱中和抗体，VIR-7229。VIR-7229结合SARS-CoV的RBD的亲和力比S2V29高两个数量级，对28种SARS-CoV-2突变株假病毒的平均中和活性到达ng/ml级别。
VIR-7229体外验证结果
研究人员构建了一个表达所有沙贝冠状病毒RBD区的酵母展示文库，发现VIR-7229能结合所有结合ACE2的RBD，同时也能结合所有沙贝冠状病毒clade 2不结合ACE2的RBD。SPR结果显示VIR-7229 Fab结合各个毒株RBD的亲和力的中位数为0.29 nM。
图1. VIR-7229具有广泛的中和活性
动物实验结果
研究表明，VIR-7229在叙利亚仓鼠感染模型中显示出有效的预防效果。攻毒前1天给药后，VIR-7229以剂量依赖方式降低了肺部病毒RNA和传染性病毒滴度，最高剂量使病毒滴度降至检测限以下。此外，VIR-7229有效保护了XBB.1.5攻毒的动物避免体重下降，且JN.1感染未导致明显体重下降。总体而言，VIR-7229具有广泛的沙贝冠状病毒交叉反应性和强效中和活性，预防效果显著。
图2. VIR-7229动物实验结果
VIR-7229中和活性的结构基础
研究人员解析了VIR-7229 Fab/BA.2.86 Spike三聚体复合物结构。VIR-7229主要通过CDR区的极性氨基酸与RBD区域相互作用，结合的表位包含25个氨基酸，这25个氨基酸中13个参与ACE2结合，这是VIR-7229具有良好的中和(竞争)活性的主要原因。令人震惊的是，VIR-7229的结合导致RBD的473-489区发生结构变化，与野生型相比偏移了5.5Å。
图3. VIR-7229结合RBD的结构基础
病毒免疫逃逸研究
研究人员使用深度突变扫描(deep mutational scanning, DMS)技术研究RBD突变对VIR-7229结合的影响。结果表明，VIR-7229具有非常高的逃逸门槛，表现为极窄的DMS谱、难以选择逃逸突变，以及导致完全逃逸的突变所带来的适应性缺陷，这些突变在流行的SARS-CoV-2分离株中极为罕见。这样的高逃逸门槛，再加上极高的广谱和中和效力，使VIR-7229成为一种有前景的单克隆抗体，预计在SARS-CoV-2演变中仍将保持活性。
本研究的局限性
VIR-7229的局限性包括在缺乏当前流行毒株逃逸分析实验，可能影响对其抗性特征的全面理解。此外，研究期间SARS-CoV-2的传播非常低，这可能导致对新变种及其影响的预判不足。虽然VIR-7229展现出广谱性和中和能力，但未来可能出现的新变种及其逃逸机制仍然不明确，从而限制了对其在实际应用中的全面评估。
原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01084-5
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