Nature子刊|新发现颅内恶性肿瘤更有效免疫治疗的靶点（GR）-CCR8

2024年7月24日，苏州大学的时玉舫和邵常顺团队在《Cellular & Molecular Immunology》上发表了一篇题为“Targeting the glucocorticoid receptor-CCR8 axis mediated bone marrow T cell sequestration enhances infiltration of anti-tumor T cells in intracranial cancers”的研究论文。研究表明，靶向糖皮质激素受体（Glucocorticoid Receptor, GR）-CCR8轴可以显著增强颅内肿瘤中抗肿瘤T细胞的浸润，提供了一种有前景的治疗策略。

CCR8结构与作用机制

CCR8（趋化因子受体8，Chemokine (C-C motif) receptor 8）是一种在T细胞中表达的趋化因子受体，由CCR8基因编码，属于类似于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）的七跨膜蛋白（seven-transmembrane protein）。主要在胸腺（thymus）中表达，其配体是CCL1和CCL8。

糖皮质激素受体（GR，Glucocorticoid Receptor）是一种核内受体，能够结合糖皮质激素如皮质酮。激活后的GR能够调节基因表达，参与多种生理过程，包括免疫抑制。脑肿瘤引起的糖皮质激素增加会增强T细胞上CCR8的表达，使这些T细胞在骨髓中被隔离，从而削弱抗肿瘤免疫反应。

Fig 2.Cryo-EM structure of CCR8-Gi-scFv16

文献核心内容解读

研究团队通过实验验证了糖皮质激素通过GR介导的免疫抑制机制，并提出了几种可能的干预策略：血浆皮质酮水平升高：携带颅内肿瘤的小鼠体内，血浆皮质酮水平显著升高。糖皮质激素通过其受体GR在骨髓中隔离T细胞，导致免疫抑制和肿瘤生长的促进。T细胞隔离机制：糖皮质激素诱导的T细胞动力学变化导致了免疫抑制，这一现象可以通过肾上腺切除术、糖皮质激素激活抑制剂或GR拮抗剂来逆转。靶向CCR8的潜力：通过干预糖皮质激素信号通路，可以开发出新的治疗方法，如使用GR拮抗剂或CCR8抑制剂，来增强免疫检查点阻断疗法的效果。此外，通过靶向CCR8，可以进一步解除T细胞隔离状态，增强抗肿瘤免疫反应。这些发现为开发新的免疫治疗策略提供了理论支持和实践方向。

Fig 3.Mechanism of T Cell Accumulation in the Cerebrospinal Fluid of Tumor-bearing Mice (Image source: Cellular & Molecular Immunology)
 

这项研究揭示了糖皮质激素受体（GR）-CCR8轴在颅内恶性肿瘤中的作用机制，为开发新的免疫治疗策略提供了重要的理论依据和实践基础。研究团队的发现为颅内恶性肿瘤的治疗开辟了新的方向，有望显著提高治疗效果，改善患者预后。未来的研究将进一步验证这一策略在临床应用中的可行性和有效性，并探索如何将其与现有治疗方法结合，以实现最佳治疗效果，为颅内恶性肿瘤患者带来新的希望。

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