GLP-1受体激动剂类减肥药在其他疾病治疗中的潜力

       在马里兰州巴尔的摩有一家很少有人能进入的酒吧。它有一个鸡尾酒调制台、啤酒龙头和摆满烈酒的架子。但只有科学家或药物试验的志愿者才能光顾，因为这实际上是一个研究实验室。在美国国立卫生研究院（NIH）的一间小房间里，科学家们利用酒吧的氛围，研究热门的抗肥胖药物是否也能抑制酒精渴望。

       越来越多的证据表明它们可能确实有效。动物研究和电子健康记录分析表明，最新一代减肥药物——即胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂——能够减少多种渴望或成瘾行为，从酒精到烟草的使用都包括在内。

       “我们需要随机临床试验作为下一步，”巴尔的摩国立卫生研究院的成瘾研究员洛伦佐·莱焦（Lorenzo Leggio）说。在他所领导的试验中，志愿者坐在酒吧里，可以看到、闻到并拿到自己喜欢的饮品，同时进行有关渴望的测试；另外，参与者在观看酒精图片时将进行脑部扫描。一些人将服用减肥药物司美格鲁肽（市场名为Wegovy），而另一些人则将获得安慰剂。

       抑制成瘾并不是GLP-1药物唯一的潜在额外好处。其他研究表明，它们可以降低患有心血管疾病或慢性肾病的人群的死亡、卒中和心脏病发作风险，缓解睡眠呼吸暂停症状，甚至减缓帕金森病的发展。目前，已有数百项临床试验正在测试这些药物在治疗脂肪肝疾病、阿尔茨海默病、认知功能障碍和HIV并发症等多种疾病的效果（见本文末尾的“肥胖药物可能治疗的疾病”）。

       “我们正处于一个阶段，GLP-1类药物被认为是各种疾病的潜在治疗方案，”密歇根大学安娜堡分校的肥胖专家兰迪·西利（Randy Seeley）说，他曾为多家开发肥胖药物的公司提供咨询并获得研究资金。

       证明这些药物在何种情况下有效可能需要数年时间。理解它们的作用机制可能更加困难。在某些情况下，比如心血管疾病患者，原因似乎很简单：减肥几乎肯定是带来许多好处的关键。然而，在成瘾和帕金森病等情况中观察到的效果涉及其他机制，这些机制尚未完全解开。

       研究这些机制，莱焦指出，可以帮助解释为什么有些人对药物的反应比其他人更好，以及如何减轻潜在的副作用，例如恶心、便秘、减肥过程中肌肉质量的下降，以及（在少数情况下）胰腺炎。

       “有效且安全的药物可能对大多数临床医生和寻求治疗的人来说已经足够，”加拿大多伦多大学的内分泌学家丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker）说，他为肥胖药物公司提供咨询并获得研究资金。“但是，如果你试图利用可能的治疗效果，并使下一代药物变得更好，那么你就应该了解它的作用机制及其工作原理，”他说。

       肥胖药物的关键特性在于它们模仿天然的GLP-1激素，并激活其通常靶向的相同受体。但由于这些合成药物的作用时间较长，它们的效果远远超出了它们所模仿的激素的作用。

       身体中有两种天然的GLP-1系统：一种位于肠道，另一种位于大脑。每餐后，肠道内膜的细胞会产生GLP-1。这会刺激胰腺释放胰岛素，从而帮助调节血糖水平、抑制食欲并减缓消化过程。

       第二个系统仅在特定条件下激活，例如在大餐后或在感染等压力源的影响下。在这些情况下，位于脑干后部的神经元（即大脑的下后部区域）也会产生GLP-1，并且在大脑的许多神经元中都有这种激素的受体。这些神经元包括参与食欲控制、情绪调节、奖励和运动的神经元。

       这些系统似乎完全独立。曾经人们认为，肠道GLP-1通过迷走神经（该神经通过脑干向上延伸）与脑干神经元进行通信，但研究人员已证明这些系统通常不相互作用。肠道激素在释放到血液中后迅速被代谢：它在几分钟内就会消失。

       相比之下，合成的GLP-1药物在体内的持续时间要长得多——例如，司美格鲁肽（semaglutide）和另一种叫做替尔泊肽（tirzepatide）的药物可以持续一周或更长时间。这使得它们更有机会进入大脑（见“肥胖药物的作用位置”）。

        宾夕法尼亚州立大学和瑞典哥德堡大学的神经科学家卡罗利娜·斯基比卡（Karolina Skibicka）表示，这些药物可能同时靶向外周器官和大脑中的GLP-1受体。“这与我们正常生理过程中的作用有很大不同，”她说。“这也是这些药物在治疗肥胖以及潜在其他疾病方面如此成功的部分原因，”她补充道。

        目前尚不清楚这些药物实际上能深入大脑的程度。动物研究表明，这类药物中的一些能够穿越血脑屏障——这一保护层决定了哪些物质可以进入大脑。但一些科学家表示，这些药物无法深入，只能访问某些血脑屏障可能较为松弛的区域，可能会在这些区域引发一连串的信号传递。（一项由行业资助的研究发现，司美格鲁肽并不穿越血脑屏障。）

       “这些药物能够激活大脑深处的区域，而显然它们无法穿透这些区域。这仍然是一个谜，”德鲁克（Drucker）说，他对GLP-1激素的研究为这些药物的开发做出了贡献。

       尽管这个谜团依然存在，但越来越明显的是，肥胖药物可能通过与抑制食欲相关的方式来抑制成瘾。

       关于食欲控制，动物研究表明，这些药物主要作用于位于下丘脑和脑干的GLP-1受体。这些区域调节着饥饿、体温和心率等功能。

       但这并不是它们唯一的作用。这些药物还影响控制味觉、奖励和价值的神经通路——神经科学家称这种特性为显著性（salience），科罗拉多大学安舒茨医学院的神经发育专家艾莉森·夏皮罗（Allison Shapiro）说。多巴胺在这些通路中发挥着重要作用，但这并不是唯一的因素：这些电路复杂且尚未完全被理解。

       莱焦（Leggio）表示，这些药物对奖励和显著性的影响可以解释它们为何可能也会影响渴望和成瘾。人们认为这些药物能够抑制大脑的奖励系统，使个体可能不会感到想再喝一杯酒、抽一支烟或再吃一片比萨来获得额外的愉悦感。这并不一定意味着药物会减少人们感受快乐的能力，而是可能使他们在持续寻求奖励的过程中不那么倾向于重复这些行为。

       莱焦补充道，在成瘾的情况下，还有另一个因素需要考虑：酒精和甲基苯丙胺等物质可能会破坏血脑屏障，从而影响GLP-1药物的作用。“对健康的人使用这种药物可能与对有成瘾障碍且其血脑屏障已经受损的人使用相同的药物是不同的，”他说。

       GLP-1药物正在被测试作为治疗多种物质使用障碍的方法。一项小规模试验——虽然尚未发表，但在2月份的会议上进行了展示——发现接受阿片类药物使用障碍治疗的人在服用一种名为利拉鲁肽（liraglutide）的GLP-1药物后，报告称阿片类药物渴望减少了40%。另一项研究正在评估另一种GLP-1类似物艾塞那肽（exenatide）在治疗可卡因成瘾方面的潜力。临床试验还在调查司美格鲁肽、利拉鲁肽和艾塞那肽是否能帮助人们戒烟。

       对于某些疾病，这些药物的益处直接源于减肥。例如，众所周知，患有心血管疾病的人通过减轻体重，进而减少可能导致动脉阻塞的积累脂肪而获益。毫不奇怪，一项试验发现，肥胖或超重的心脏病患者在服用司美格鲁肽时，严重心血管事件（包括死亡、中风或心脏病发作）的风险降低了20%。

       减肥对阻塞性睡眠呼吸暂停患者也是一种有效的治疗方法，因为过多的体重会导致颈部脂肪沉积，从而在睡眠时暂时阻塞气道。关于替尔泊肽（tirzepatide）的试验显示出对这种情况的益处。

       或许不太明显的是，减肥也可以解释为什么司美格鲁肽能缓解一种影响卵巢的疾病——多囊卵巢综合症（PCOS）。研究已经证实，减肥和遵循健康饮食可以帮助减少多囊卵巢综合症的症状，这种症状与过多的睾酮、不规律或缺失的月经以及胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗是指身体的细胞在利用胰岛素吸收血液中的糖（葡萄糖）时出现问题。

       在去年进行的一项临床试验中（尚未在期刊上发表），研究人员对肥胖的多囊卵巢综合症（PCOS）女孩和年轻女性进行了为期四个月的治疗，使用的药物为司美格鲁肽或一个由营养师主导的强化饮食计划。两组均出现了睾酮水平的降低和月经次数的增加。在司美格鲁肽组中，参与者减重越多，改善效果越明显。“我们发现，正如预期的那样，司美格鲁肽改善了葡萄糖代谢。但所有其他生殖和代谢的改善都是由于减肥，”负责该试验的科罗拉多大学安舒茨医学院的儿科内分泌学家梅拉妮·克里（Melanie Cree）说。

       但还有很多情况，减肥并不能解释这些药物的益处。针对2型糖尿病和慢性肾病患者的一项临床试验发现，司美格鲁肽将严重肾脏并发症（包括透析和移植的需求）的风险降低了24%。该研究得出的结论是，肾脏保护的机制与参与者体重的变化无关。作者们提出的假设是，这种药物通过减少肾脏的炎症来发挥作用。

       炎症发生在免疫细胞涌向损伤或疾病部位以启动愈合过程时。但如果炎症变得慢性，这可能会导致健康问题。动物实验已证明，作用于GLP-1受体的药物可以抑制肾脏、心脏和肝脏的炎症。

       这有助于解释一种名为survodutide的药物的积极效果，这种药物同时模仿GLP-1和胰高血糖素（另一种参与血糖调节的激素），在一种叫做代谢功能障碍相关脂肪肝炎的脂肪肝疾病中。在一项临床试验中，根据接受的剂量，该药物使47%至62%的参与者的病情有所改善。

       该机制涉及大脑以及外周器官。身体中有很多地方可以找到免疫细胞上的GLP-1受体，这是一条显而易见的途径。但在一些药物减少炎症的组织中，GLP-1受体并不多。去年一项研究发现，在这些器官中，大脑中的GLP-1受体可能是负责抗炎作用的。当研究人员使用基因方法或药物阻断动物大脑中的GLP-1受体时，这些治疗不再减少多种组织的炎症，从而证实了这种联系。

       抗炎作用也可能解释了GLP-1药物如何帮助缓解神经退行性疾病如帕金森病和阿尔茨海默病的症状。针对这些疾病的已批准药物并不针对其特征性的过度脑炎症。

       在一项试验中，服用艾塞那肽的帕金森病患者与接受安慰剂的患者相比，运动能力显著改善。目前正在进行一项更大规模的III期临床试验，测试相同的药物，预计今年将公布结果。领导该工作的伦敦大学学院神经学家汤姆·福尔蒂尼（Tom Foltynie）在2008年开始探索艾塞那肽的潜力，灵感来自于基础研究中证明其在动物模型中具有神经保护特性。

       帕金森病部分是由于神经元的线粒体功能受损而导致的，线粒体是负责能量生产的细胞器。当细胞能量耗尽时，它们无法自我修复，细胞连接也停止工作。这会引发炎症，可能进一步加剧这种情况，福尔蒂尼（Foltynie）表示。一些受影响的神经元产生多巴胺，这在运动和协调中发挥重要作用，并解释了该疾病的主要症状。

       福尔蒂尼的假设是，艾塞那肽能够减少炎症并改善线粒体功能，这可能使神经元重新开始工作，从而改善运动症状。

       中国郑州河南省医学科学创新学院的神经科学家克里斯蒂安·霍尔舍（Christian Hölscher）表示，关于GLP-1药物在帕金森病中效用的临床证据已经非常有说服力，并且如果艾塞那肽的III期试验结果积极，这将改变临床实践。霍尔舍是位于哥本哈根的丹麦生物技术公司Kariya Pharmaceuticals的首席科学官，该公司正在探索GLP-1药物作为治疗神经退行性疾病的方法。

       他目前正在研究开发GLP-1药物的策略，使其能够以比现有药物更高的浓度渗透到大脑中。“进入大脑的能力与神经保护效应之间存在明确的相关性，”他说。

       类似的机制也可以解释一些针对阿尔茨海默病的有希望的初步结果。Hölscher的同事在七月的一个会议上展示了一项小型未发表的研究，表明接受利拉鲁肽治疗的阿尔茨海默病患者的认知下降速度比接受安慰剂的患者慢18%。

       司美格鲁肽（Semaglutide）也正在两个大型临床试验中评估其对早期阿尔茨海默病的治疗效果，这些试验由总部位于丹麦巴格斯瓦德的制药公司诺和诺德赞助。

       GLP-1药物的潜在用途清单并不止于此。因为这些药物被认为会作用于神经递质血清素——许多抗抑郁药的靶点——研究人员想知道它们是否有可能治疗抑郁症和焦虑症。

       例如，Skibicka及其同事研究了天然激素GLP-1和药物艾塞那肽（exenatide）在大鼠中的作用，发现长期使用这两种物质可以减少这些动物的抑郁样行为。

       目前尚不清楚这些效果在人类身上是否相同，但至少有一项临床试验正在进行中，评估司美格鲁肽（Semaglutide）作为治疗重度抑郁症患者认知功能障碍（包括思维清晰、集中注意力和记忆困难）的疗法。

       越来越难以找到不受这些药物影响的身体系统。研究人员还在调查这些药物可能如何影响生育，并探索它们治疗关节炎等炎症性疾病的潜力。

       但是，该领域应该保持谨慎，Seeley表示，特别是在决定是否让体重正常或未肥胖的人使用这些药物时，考虑到其副作用。

       耶鲁大学的神经科学家Tamas Horvath质疑这些药物被描绘为万灵药的说法，尤其是因为研究人员仍然不知道其长期效果可能是什么。“我们不知道持续使用这些药物数年甚至数十年的结果，”他说。

减肥药在其他疾病治疗中的研究进展

Condition	Drug	Result	Study and trial stage
Sleep apnoea	Tirzepatide（替尔泊肽）	Reduced severity in obese adults with the condition	SURMOUNT-OSA trial, phase III
Atherosclerosis (from heart disease)	Tirzepatide（替尔泊肽）	Reduced risk of disease (in overweight adults)	SURMOUNT-1 trial, phase III
Serious cardiovascular outcomes	Semaglutide（司美格鲁肽）	Reduced risk of death and other serious cardiovascular outcomes	SELECT trial, phase III
Chronic kidney disease	Semaglutide（司美格鲁肽）	Reduced risk of serious kidney outcomes and death from cardiovascular causes	FLOW trial, phase III
Parkinson’s disease	Exenatide（艾塞那肽）	Improved motor abilities	Phase II
Alzheimer’s disease	Liraglutide（利拉鲁肽）	Slowed cognitive decline	Phase IIb (unpublished results)
Polycystic ovary syndrome (PCOS)	Semaglutide（司美格鲁肽）	Improved reproductive measurements (testosterone levels and number of periods)	TEAL trial, phase II/III (unpublished results)
Fatty liver disease (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis)	Survodutide（司韦度肽）	Improved symptoms; lowered liver fat content	Phase II
Male infertility	Liraglutide（利拉鲁肽）	Improved sperm parameters (in men with functional hypogonadism)	Clinical trial
Opioid use disorder	Liraglutide（利拉鲁肽）	Reduced opioid cravings	Phase I/II trial (unpublished results)
Smoking	Exenatide（艾塞那肽）	Improved smoking abstinence	Phase I/II
Suicidal ideation	Semaglutide（司美格鲁肽）	Reduced risk of suicidal ideation	Retrospective study of electronic health records
Tobacco use disorder	Semaglutide（司美格鲁肽）	Reduced risk of tobacco use disorder	Retrospective study of electronic health records
Cannabis use disorder	Semaglutide（司美格鲁肽）	Reduced risk of cannabis use disorder	Retrospective study of electronic health records
Alcohol use disorder	Semaglutide（司美格鲁肽）	Reduced risk of alcohol use disorder	Retrospective study of electronic health records
Depression	Exenatide（艾塞那肽）	Reduced depression-like behaviour	Preclinical study in rats
Female infertility	GLP-1 hormone and exenatide	Improved reproductive measurements	Preclinical study in rats

原文链接：https://www.nature.com/articles/d41586-024-03074-1