佰乐博带你每天认识一个病毒系列之——流感病毒

1. 流感病毒介绍

流感病毒属于正黏病毒科，为有包膜的负链RNA病毒，根据抗原特性可分为甲型、乙型、丙型和丁型流感病毒。其中对人类健康威胁最大的是甲型流感病毒。流感病毒在全球每年导致29万~65万例呼吸道疾病相关死亡。

2. 流感病毒的主要蛋白

流感病毒表面存在两种糖蛋白，分别是血凝素（Hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（Neuraminidase，NA）。HA在病毒进入宿主细胞过程中发挥作用，而NA则通过切割细胞表面的唾液酸，帮助子代病毒完成从宿主细胞的释放。在每个RNA片段外包绕的蛋白质中有PA、PB1和PB2，均为与核酸复制和转录有关的依赖RNA的RNA多聚酶，其他均为核蛋白（NP）。RNA和NP合称核糖核蛋白，即核衣壳，呈螺旋对称。

Hemagglutinin血凝素（HA）

病毒通过其表面的HA蛋白与细胞表面的唾液酸受体结合，实现病毒颗粒的附着。这一结合触发了病毒的内化过程：大约三分之二的病毒颗粒通过依赖网格蛋白的内吞作用进入细胞，而剩余的三分之一则通过不依赖网格蛋白和小窝蛋白的途径。这些内化机制对于病毒的宿主范围和毒力具有决定性作用。HA介导内吞后的病毒颗粒膜与内体膜融合，使病毒能够进入细胞质。在内体的低pH环境中，HA2亚基发生不可逆的构象变化，释放出融合疏水肽，这一过程需要多个HA三聚体的协同作用以形成有效的融合孔，从而促进病毒的细胞内渗透。

Neuraminidase神经氨酸酶（NA）

NA催化从病毒和细胞糖复合物中去除末端唾液酸残基。在病毒出芽期间切割糖基化 HA上的末端唾液酸以促进病毒释放。此外，通过进一步从细胞表面去除唾液酸，帮助病毒通过循环传播。这些切割可防止自我聚集并确保子代病毒在细胞间有效传播。否则，感染将仅限于一轮复制。NA被描述为受体破坏酶，因为它从细胞受体上切割末端唾液酸。可能通过切割呼吸道上皮细胞粘蛋白上的唾液酸部分促进病毒入侵上呼吸道。可能通过在细胞内运输过程中与脂质筏结合而在出芽过程中发挥作用。此外，可能对出芽表现出与筏结合无关的影响。在确定宿主范围对复制和毒力的限制方面发挥作用。晚期内体/溶酶体运输中的唾液酸酶活性似乎增强了病毒复制。

Nuclear export protein核输出蛋白（NP）

介导了衣壳化基因组RNA（核糖核蛋白，RNP）的核输出。充当病毒RNP复合物和细胞核输出机制之间的适配器。不具有内在的RNA结合活性，但包含C端M1结合域，该域允许识别与蛋白质M1结合的RNP。由于蛋白质M1在感染晚期之前不会大量存在，这种间接识别机制可能确保基因组RNP不会从宿主细胞核输出，直到合成了足够数量的病毒mRNA和子代基因组RNA。此外，RNP仅在与引导它们进入质膜所必需的M1蛋白结合时才会进入宿主细胞质。过量生产时可能会下调病毒RNA合成。

Matrix protein 1 基质蛋白1（M1）

在病毒复制过程中，M1蛋白扮演着关键角色，它从病毒进入细胞和脱壳开始，一直参与到病毒颗粒的组装和出芽。M1与细胞核中的核糖核衣壳（RNP）结合，这一过程似乎能够抑制病毒的转录活动。此外，病毒的NEP蛋白与M1-RNP的相互作用被认为有助于促进这一复合物从核向细胞质的运输，使其能够靶向极化上皮细胞顶端质膜上的病毒体组装位点。M1蛋白与NA和HA的相互作用可能会将非结构蛋白M1带入脂筏区域。在病毒体脂质双层的内侧，M1形成连续的壳结构，并与RNP结合。当病毒进入细胞时，M2离子通道使得病毒内部核心酸化，这一变化促使M1与RNP分离。没有了M1的RNP随后被运送到细胞核，在那里病毒可以进行转录和复制。

Matrix protein 2 基质蛋白2（M2）

病毒形成质子选择性离子通道对于其进入宿主细胞并有效释放病毒基因组至关重要。当病毒附着在宿主细胞表面后，它通过内吞作用进入细胞。随着内体的酸化，M2离子通道的活性被触发。据信，质子流入病毒体内部会破坏病毒核糖核蛋白（RNP）、基质蛋白1（M1）和脂质双层之间的相互作用，这一过程使得病毒基因组与病毒蛋白分离，允许RNA片段迁移到宿主细胞核中，流感病毒的RNA转录和复制正是在这里进行。此外，M2离子通道还在病毒蛋白的分泌途径中发挥作用，通过提高正常酸性区室（例如反高尔基网络）的囊泡内pH值，防止新形成的血凝素过早地转变为具有聚合活性的构象。

Non-structural protein 1非结构蛋白1（NS）

NS蛋白通过抑制TRIM25介导的DDX58泛素化来阻止细胞建立抗病毒状态。DDX58的泛素化通常会激活抗病毒信号传导，进而激活转录因子IRF3和IRF7，导致I型干扰素基因的激活。NS1还能通过结合双链RNA或直接与EIF2AK2/PKR相互作用来阻止人类EIF2AK2/PKR的激活，这一功能在感染初期尤为重要，因为此时NS1主要位于细胞质中。NS1还结合poly(A)和U6sHRNA，通过抑制细胞前mRNA转录后加工所需的两种蛋白（30kDa裂解和多聚腺苷酸化特异性因子/CPSF4和DOY(A)结合蛋白2/PABPN1）来抑制细胞前mRNA的加工。这导致未加工的3'端前mRNA在宿主细胞核中积累，无法输出到细胞质中，从而在病毒感染后早期关闭细胞蛋白质合成。病毒蛋白质合成不受细胞3'端加工机制的影响，因为病毒mRNA的poly(A)尾是由病毒聚合酶通过停滞机制产生的。

3. 热门靶点科研试剂

3.1 神经氨酸酶抑制剂（NAI）

NAI通过抑制流感病毒NA活性起到抗流感病毒的作用。目前被FDA批准用于流感治疗的NAI包括奥司他韦（Oseltamivir）、扎那米韦（Zanamivir）和帕拉米韦（Peramivir）。

3.2 病毒RNA聚合酶抑制剂

流感病毒RNA聚合酶是由3个亚单位组成的异源三聚体复合物，三个亚基分别是PB1，PB2，以及PA。病毒RNA聚合酶在病毒复制中发挥的关键作用，是抗流感病毒药物作用的新靶点。

3.3 核蛋白（NP）抑制剂

流感病毒核蛋白（NP）包裹在病毒RNA上，形成病毒核糖核蛋白体（vRNP），介导病毒生命周期中包括基因组复制在内的许多关键步骤。NP蛋白已被考虑作为抗流感病毒药物的作用靶点。

3.4 CYTH2作为潜在靶点

CYTH2是开发宿主导向的抗病毒药物和治疗流感病毒感染的有吸引力的靶点。CYTH2拮抗剂SecinH3可以钝化体内流感病毒的感染。

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