新品速递|小鼠双特异性抗体—双抗药物开发的关键助力

发表时间：2024-10-22 访问次数：263

双特异性抗体（双抗）正处于前所未有的繁荣阶段，吸引了全球医药巨头和生物科技公司的广泛布局。近日，默沙东（MSD）以13亿美元收购了同润生物的CD19/CD3双抗CN201全球权益，更是突显这类创新药物在市场中的巨大价值。双抗技术通过同时靶向两个不同分子，不仅能够激活免疫系统，还可清除肿瘤细胞，显示出在血液肿瘤和免疫疾病治疗中的广阔前景。

Fig 1.双特异性抗体工作原理

双抗药物的开发需要经过严格的临床前验证，而小鼠双抗在这一过程中发挥了关键作用。这些抗体用于双抗结构的早期筛选与优化，确保候选药物的疗效与安全性，为后续人源化抗体的开发奠定了坚实基础。同时，随着多种治疗策略的结合，小鼠双抗也为进一步提升双抗药物的疗效提供了新的研究思路。

双特异性抗体的开发与小鼠模型的关键作用

双特异性抗体（双抗）是一类能够同时靶向两个不同分子或抗原的抗体，通过桥接两种靶点，既能引导免疫细胞精准作用于病灶（如肿瘤细胞），又能激活或抑制不同信号通路，从而提升治疗的特异性和有效性。双抗已广泛应用于肿瘤免疫治疗、血液病治疗及自身免疫疾病干预。

小鼠双抗是专门针对小鼠模型开发的双抗，用于模拟和验证其在人体中的作用机制，是药物开发早期阶段的关键工具。借助小鼠模型，小鼠双抗不仅能帮助筛选候选分子，还能在临床前优化抗体结构与功能。由于其开发周期短、成本低，且避免了人源抗体在小鼠中的免疫排斥反应，小鼠双抗为人源化抗体的开发提供了重要支持，加速了创新药物的问世。

Fig 2.双特异性抗体的不同设计与结构类型

小鼠双抗的优势与应用

■快速筛选与优化：
小鼠双抗的开发周期短，为药物筛选提供了高效的研究平台。

■成本低、操作便捷：
相较于人源抗体，小鼠双抗的开发和使用成本较低，非常适合大规模筛选和筛查。

■避免免疫排斥反应：
在小鼠模型中使用小鼠抗体能够避免异源抗体引发的免疫排斥，提高实验的稳定性。

■支持人源化抗体开发：
小鼠双抗的研究数据可为后续人源化抗体的开发提供关键的支持和验证。

小鼠双抗常见靶点与应用：

靶点组合	应用领域	临床进展 / 潜在开发方向	代表性药物 / 研究进展
PD-1 & PD-L1	免疫检查点阻断，增强T细胞活性	多项上市药物，广泛应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤	Keytruda（帕博利珠单抗），Opdivo（纳武单抗）
PD-1 & CD47	抑制免疫逃逸，增强巨噬细胞活性	处于临床I/II期，针对难治性实体瘤和血液肿瘤	Magrolimab（CD47抗体）正在开发中
PD-1 & CD3E	T细胞重定向，提高肿瘤杀伤效率	双特异抗体在实验阶段，用于实体瘤和血液肿瘤治疗	正在开发多种双特异抗体平台
PD-L1 & CD47	增强巨噬细胞和T细胞协同作用，抑制肿瘤生长	临床前研究阶段，目标为多种实体瘤和免疫耐药肿瘤	预期用于PD-1/PD-L1耐药患者
PD-L1 & OX40	激活T细胞，提高免疫应答	临床I期试验，针对复发性肿瘤的免疫增强	正在开发OX40激动剂联合疗法
PD-L1 & CD28	激活共刺激信号，增加T细胞反应	正在研究如何增强肿瘤微环境中T细胞活性	处于早期临床开发阶段
CD198（CCR7） & CD3E	诱导T细胞杀伤血液肿瘤，如白血病	针对白血病的双特异抗体处于临床试验中	正在开发用于T细胞治疗的靶向抗体
CD20 & CD3E	靶向B细胞淋巴瘤，增强免疫杀伤	多个II/III期临床试验，部分疗法已获批	Mosunetuzumab（双特异抗体）
LAG3 & PD-L1	双重检查点阻断，提高免疫耐药肿瘤的治疗效果	临床研究显示在黑色素瘤和其他耐药性肿瘤中有效	Relatlimab（LAG3抗体）+ Opdivo
LAG3 & PD-1	提高T细胞激活，增强肿瘤免疫	临床III期试验，适用于多种免疫耐药肿瘤	Relatlimab与PD-1联合疗法
CD276（B7-H3） & CD3E	靶向多种实体瘤，增强T细胞杀伤	用于PD-1无效的肿瘤，开发新型双特异抗体	Enoblituzumab正在临床开发
GPC3 & CD3E	靶向肝细胞癌，提高肿瘤免疫反应	处于I/II期临床试验，用于GPC3阳性肝癌	阿斯利康与Zymeworks开发双特异抗体
ROR1 & CD3E	靶向三阴性乳腺癌，增强T细胞杀伤	正在开发新型抗体药物偶联物（ADC），适用于难治性肿瘤	VLS-101正在进行临床I期试验
Nectin4 & CD3E	靶向膀胱癌，提高免疫治疗效果	Nectin4为膀胱癌常见靶点，ADC类药物已有上市	Padcev（Enfortumab vedotin）
CTLA-4 & PD-L1	双重检查点阻断，增强T细胞活性	多个联合疗法处于临床阶段，部分用于免疫耐药患者	Ipilimumab（CTLA-4抗体）+ Opdivo
CTLA-4 & OX40	通过激活T细胞和阻断抑制信号，增强抗肿瘤免疫	临床I期研究，适用于复发性肿瘤	正在开发多种联合免疫疗法

这些双抗通过不同的靶点组合，涵盖了肿瘤免疫、自身免疫疾病等多个研究领域，并且大多已进入临床前研究阶段，成为未来药物开发的重要支撑。

AntibodySystem小鼠双抗产品与服务

为助力原理验证研究(POC)，AntibodySystem 专门开发了一系列用于体内实验(in vivo)的小鼠双特异性抗体。所有产品均可通过授权代理商便捷获取，并提供快速交付服务。此外，AntibodySystem还提供靶点定制设计与双抗开发服务，以满足不同研究项目的需求。

■全鼠源结构设计：
有效避免异源性反应，确保抗体在小鼠模型中的兼容性和实验稳定性。

■IgG样结构：
提高抗体在实验中的稳定性，并保持卓越的活性，确保实验结果的可靠性。

■低内毒素、高纯度：
符合体内实验的严格标准，特别适用于肿瘤临床前研究。

■经过验证的T细胞介导肿瘤清除能力：
在小鼠模型中展现了出色的抗肿瘤效果，为药物开发提供了有力支持。

热推小鼠双抗产品清单：

Catalog No.	Product Name
VMJ04001	InVivoMAb Anti-Mouse CD276/B7-H3 & CD3E Bispecific Antibody
VMD10801	InVivoMAb Anti-Mouse CD19 & CD3e Bispecific Antibody (Iv0224)
VMC90701	InVivoMAb Anti-Mouse CD20 & CD3e Bispecific Antibody (Iv0225)
VMD17203	InVivoMAb Anti-Mouse CTLA4 & PD-L1 Bispecific Antibody (Iv0226)
VMD17204	InVivoMAb Anti-Mouse CTLA4 & OX40 Bispecific Antibody (Iv0227)
VMG76701	InVivoMAb Anti-Mouse F4/80 & CD3e Bispecific Antibody (Iv0232)
VME62001	InVivoMAb Anti-Mouse TRP-1 & CD3e Bispecific Antibody (Iv0236)
VME62002	InVivoMAb Anti-Mouse TRP-1 & CD47 Bispecific Antibody (Iv0237)
VME62003	InVivoMAb Anti-Mouse TRP-1 & OX40 Bispecific Antibody (Iv0238)
VME30301	InVivoMAb Anti-Mouse CD200 & CD47 Bispecific Antibody (Iv0239)
VMH02204	InVivoMAb Anti-Mouse PD-1 & PD-L1 Bispecific Antibody (Iv0240)
VMG17603	InVivoMAb Anti-Mouse PD-1 & CD47 Bispecific Antibody (Iv0241)
VMJ70104	InVivoMAb Anti-Mouse PD-L1 & CD3e Bispecific Antibody (Iv0242)
VMG17601	InVivoMAb Anti-Mouse PD-L1 & CD47 Bispecific Antibody (Iv0243)
VME43201	InVivoMAb Anti-Mouse PD-L1 & OX40 Bispecific Antibody (Iv0244)
VMC83401	InVivoMAb Anti-Mouse PD-L1 & CD28 Bispecific Antibody (Iv0245)
VMK06901	InVivoMAb Anti-Mouse VISTA & PD-L1 Bispecific Antibody (Iv0246)
VMH72401	InVivoMAb Anti-Mouse TIGIT & PD-L1 Bispecific Antibody (Iv0247)
VMD72101	InVivoMAb Anti-Mouse NKG2D & CD3e Bispecific Antibody (Iv0248)
VMC27701	InVivoMAb Anti-Fluorescein & mCD3e Bispecific Antibody (Iv0233)
VMJ70103	InVivoMAb Anti-Fluorescein & mPD-L1 Bispecific Antibody (Iv0234)
VMG17602	InVivoMAb Anti-Fluorescein & mCD47 Bispecific Antibody (Iv0235)

参考文献：

[1]Lee, Daeun et al. “PD-L1: From cancer immunotherapy to therapeutic implications in multiple disorders.” Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, S1525-0016(24)00650-6. 28 Sep. 2024, doi:10.1016/j.ymthe.2024.09.026

[2]Robinson HR, Qi J, Cook EM, Nichols C, Dadashian EL, Underbayev C, Herman SEM, Saba NS, Keyvanfar K, Sun C, Ahn IE, Baskar S, Rader C, Wiestner A. A CD19/CD3 bispecific antibody for effective immunotherapy of chronic lymphocytic leukemia in the ibrutinib era. Blood. 2018 Aug 2;132(5):521-532. doi: 10.1182/blood-2018-02-830992. Epub 2018 May 9. PMID: 29743179; PMCID: PMC6073325.

[3]Labrijn, Aran F et al. “Efficient Generation of Bispecific Murine Antibodies for Pre-Clinical Investigations in Syngeneic Rodent Models.” Scientific reports vol. 7,1 2476. 30 May. 2017, doi:10.1038/s41598-017-02823-9