【病毒学研究】登革热病毒：疫情现状、病毒结构与免疫机制研究进展

2024年10月7日至10月13日，广州市新增437例登革热病例，相比上一周（252例）增加185例，环比增长73.41%。其中有3例重症病例，暂无死亡病例报告。全球范围内截至2024年9月，美洲地区的登革热病例已突破1170万例，较2023年增长超过两倍。所有四个血清型（DENV-1至DENV-4）同时传播，大大增加了感染者遭遇二次感染和重症的风险。疫情的加剧由多种因素推动：厄尔尼诺现象带来高温和降雨，延长了蚊虫繁殖季节；埃及伊蚊(Aedes aegypti)扩散加速了病毒的传播；此外，高发地区检测能力不足，导致误诊和漏诊问题频发。

面对疫情的严峻形势，世界卫生组织（WHO）已将登革热列为3级紧急事件，要求采取重大至最高级别的应对措施。为防止疫情传入，中国海关总署于10月9日发布公告，要求来自疫情发生国家（地区）且有登革热症状的入境人员主动申报，并按照规定进行采样检测。与此同时，国家卫生健康委发布的《登革热诊疗指南（2024年）》指出，急性发热期患者的血液样本可采用胶体金法或酶联免疫法检测NS1抗原，以提高早期诊断的准确性，助力疫情防控。

Fig 1.登革热病毒（DENV）血清型的系统发育与地理分布(图源nextstrain，截止2024-10-12）

登革热病毒的结构与致病机制

登革热是一种由登革热病毒(Dengue Virus, DENV)引起的急性传染病，主要通过埃及伊蚊(Aedes aegypti)叮咬传播。登革热病毒隶属于黄病毒科(Flaviviridae)的黄病毒属(Flavivirus)，该属包含多种单链正义RNA病毒，除了登革热病毒外，还包括西尼罗病毒(West Nile Virus, WNV)、日本脑炎病毒(Japanese Encephalitis Virus, JEV)和蜱传脑炎病毒(Tick-Borne Encephalitis Virus, TBEV)等。

Fig 2.登革热病毒结构

登革热病毒结构解析：从蛋白层面探索免疫逃逸

登革热病毒（DENV）基因组由大约11kb的正义RNA组成。这种RNA编码形成病毒体成分的3种结构蛋白(C、prM和E)和7种参与病毒RNA复制的非结构蛋白(NS1、NS2A/B、NS3、NS4A/B、NS5)。包膜蛋白（E蛋白）负责病毒进入宿主细胞，是疫苗和抗体研发的重要靶点；膜蛋白（M蛋白）则维持病毒结构的稳定性并确保病毒成熟；衣壳蛋白（C蛋白）包裹病毒RNA，参与病毒颗粒的组装。此外，非结构蛋白（NS1、NS3、NS5等）在病毒复制和宿主免疫调节中发挥关键作用。其中，NS1蛋白与血管渗漏综合征和重症病程密切相关，NS3蛋白具备蛋白酶与解旋酶活性，NS5蛋白则承担RNA聚合和甲基化功能。这些结构特点增强了病毒的免疫逃逸能力，并加剧了疫苗和抗体治疗的复杂性。

Fig 3.登革热病毒基因组和多聚蛋白的示意图

登革热疫苗与抗体研究进展

Dengvaxia® 是由赛诺菲巴斯德开发的疫苗，于2015年在墨西哥获批，适用于6至16岁、曾感染过登革热且居住在流行地区的个体。虽然该疫苗对四种血清型（DENV-1至DENV-4）显示出一定的免疫效果，但由于减毒病毒株稳定性较差，可能引发症状，并存在抗体依赖性增强（ADE）的风险，进而导致登革出血热（DHF）或登革休克综合症（DSS）的发生。相比之下，基于NS1蛋白的DNA重组疫苗或基因工程疫苗因不会引发ADE，被认为可能是更为理想的选择。此外，E蛋白抗体能够阻断病毒进入宿主细胞，而NS1抗体不仅可用于诊断，还能通过被动免疫提供保护。在感染前或初期注射这些抗体，可立即中和病毒，抑制其复制，并减缓病情发展。

由于多血清型共存会增加抗体依赖性增强效应（ADE）的风险，加重二次感染后的病情，研究人员正在深入探讨登革热病毒（DENV）的免疫机制。。近期发表在J Clin Invest上题为“NKT cells promote Th1 immune bias to dengue virus that governs long-term protective antibody dynamics”的研究。此项研究表明，NKT细胞在调节免疫反应和降低抗体依赖性增强（ADE）风险方面发挥了关键作用。NKT细胞通过分泌IFN-γ促进Th1型免疫反应，加速病毒清除并减少非中和性抗体生成，从而降低ADE风险。同时，NKT细胞能促进IgG3中和性抗体的产生，增强抗病毒防御能力，而在缺乏NKT细胞的小鼠中，IgG1非中和性抗体比例升高，加重二次感染时的病情。此外，NKT细胞通过分泌CXCL10等化学因子，促进CTL（细胞毒性T细胞）的募集，加速免疫记忆的建立，提高二次感染时的免疫反应效率，减少重症风险。这一发现为未来的疫苗开发和免疫治疗提供了新方向，通过激活NKT细胞，不仅能增强机体的免疫防御，还能有效降低ADE引发的重症风险，为登革热的防控提供更安全有效的策略。

Fig 4.NKT细胞影响DENV感染清除以及CD8+ T细胞的募集与活化

AntibodySystem公司应对登革热疫情的全球挑战，开发出了一系列针对登革热病毒（DENV）相关的抗体产品和抗体药物，用于以下领域：

■中和抗体开发：针对四个血清型DENV的包膜蛋白，提供高特异性中和抗体，抑制病毒进入宿主细胞。
■非结构蛋白靶向药物：基于NS1和NS3蛋白的药物研发，阻断病毒的复制和免疫逃逸机制。
■快速诊断试剂盒：利用抗体检测技术，提升登革热的早期诊断能力，减少误诊与漏诊风险。

这些产品旨在帮助科研机构和医药企业加速登革热的研究与治疗方案开发，为疫情控制提供关键支持。

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参考文献：

[1]Choi, Youngjoo et al. “NKT cells promote Th1 immune bias to dengue virus that governs long-term protective antibody dynamics.” The Journal of clinical investigation vol. 134,18 e169251. 1 Aug. 2024, doi:10.1172/JCI169251