ApoE4在阿尔茨海默病中的免疫治疗靶点及其潜力

载脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE）是调节体内脂质代谢的重要蛋白质之一。ApoE基因有三种常见的等位基因形式：ApoE2、ApoE3和ApoE4。其中，ApoE4广泛被认为是阿尔茨海默病（AD）的主要遗传风险因素。ApoE4与阿尔茨海默病的发病机制密切相关，尤其在神经退行性病变、Aβ代谢失调及神经血管功能障碍等方面起着关键作用。研究表明，ApoE4携带者比非携带者更容易出现认知功能障碍及脑组织损伤，加速AD的进展。近期发表在《Nature Neuroscience》的一项研究进一步验证了这一观点，题为“A cell-autonomous role for border-associated macrophages in ApoE4 neurovascular dysfunction and susceptibility to white matter injury”的文章指出，BAMs不仅是ApoE4的来源，还通过生成反应性氧物质（ROS）损害了ApoE4携带者的神经血管功能，使白质更易受到缺血损伤。

ApoE4与神经炎症调节

ApoE4携带者通常表现出更强的神经炎症反应。ApoE4通过影响小胶质细胞和边界相关巨噬细胞（BAMs），加剧了AD患者大脑中的炎症反应。鉴于此，抗炎免疫治疗成为一种潜在的治疗途径。通过抑制小胶质细胞和巨噬细胞的过度激活，可以减少ApoE4引起的炎症损伤。靶向选择某些特定的炎症标志物，如TREM2或TNF-α，可能会降低神经炎症反应。研究表明，通过抗体药物抑制这些通路的炎症介质释放，有望减轻大脑炎症，延缓ApoE4携带者的认知退化。

Fig. 1 | The rApoE4 or lipidated rApoE4 alters functional hyperemia and endothelial vasoactivity(10.1038/s41593-024-01757-6)

ApoE4与Aβ代谢失调

研究还表明，ApoE4携带者的淀粉样蛋白β（Aβ）清除能力减弱，导致其在大脑中的沉积增加，从而加速了AD的进展。这表明，靶向Aβ清除通路的免疫治疗，特别是Aβ抗体疗法，如Aducanumab，可能对ApoE4携带者更加有效。对于ApoE4携带者而言，早期干预通过清除Aβ，有望延缓疾病的进展，减轻Aβ负担。

Fig 2.Increased ROS production in BAMs of ApoE4 mice impairs neurovascular function, contributing to amyloid-β clearance dysfunction.(10.1038/s41593-024-01757-6)

 ApoE4与神经血管功能障碍

ApoE4对神经血管单位的完整性有显著影响。ApoE4通过激活BAMs，增加了血脑屏障（BBB）的渗透性，使毒性物质更容易进入大脑并损伤神经细胞。因此，免疫治疗的另一个潜在靶点是血脑屏障的保护和修复。通过调节BAMs的活性，可以恢复血脑屏障的功能，减少有害物质对神经元的损害，从而减轻ApoE4携带者的神经退行性病变。

Fig 3. APOE effects on Ab, tau, and neuroinflammation.(doi.org/10.1016/j.apsb.2021.10.002)

ApoE4与脂质代谢

ApoE4不仅影响大脑中的Aβ代谢，还在脂质代谢中起重要作用。ApoE4携带者容易出现脂质稳态失衡，导致神经元膜功能、突触传递和神经信号的损伤，并加剧Aβ沉积和神经炎症。靶向脂质代谢通路的药物，例如肝X受体（LXR）激动剂，可以调节ApoE等脂质代谢相关基因的表达，促进胆固醇和其他脂质的清除，减少脂质堆积所引起的毒性效应，从而减缓神经元损伤与炎症反应。LXR激活还具有神经保护作用，能够延缓突触丢失和神经退行性病变的进程。因此，在ApoE4携带者的治疗中，激活LXR等靶点可能有助于恢复脂质代谢平衡，改善大脑代谢环境，减缓阿尔茨海默病的进展，展示出重要的治疗潜力。

Fig 4. LXR/ApoE axis activation boosts immunotherapy by regulating immunosuppressive innate cells.(doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.026)

写在文末

ApoE4不仅影响Aβ（淀粉样蛋白β）的清除，还通过激活边界相关巨噬细胞（BAMs）产生反应性氧化物种（ROS），加剧了神经炎症和血管功能障碍。ApoE4携带者因Aβ沉积和免疫反应失调，面临更严重的神经退行性病变。免疫治疗应综合考虑这些因素，重点是减少BAMs生成的ROS、修复神经血管功能及清除Aβ。研究表明，抑制ROS生成（如NOX酶抑制剂）可减少神经炎症，修复血脑屏障有助于阻止有害物质进入大脑，早期清除Aβ则有助于缓解认知退化。多靶点联合疗法可能是未来治疗ApoE4携带者的关键策略。

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参考文献：

[1]Anfray, Antoine et al. “A cell-autonomous role for border-associated macrophages in ApoE4 neurovascular dysfunction and susceptibility to white matter injury.” Nature neuroscience, 10.1038/s41593-024-01757-6. 18 Sep. 2024, doi:10.1038/s41593-024-01757-6

[2]Ando, Kunie et al. “PICALM and Alzheimer's Disease: An Update and Perspectives.” Cells vol. 11,24 3994. 10 Dec. 2022, doi:10.3390/cells11243994