Nature Communications|LAG-3抑制剂与MHC-II结合：抑制T细胞激活及黑色素瘤治疗新突破

免疫检查点抑制剂是一种用于癌症治疗的方法，能够帮助免疫系统更有效地攻击癌细胞。其中，淋巴细胞激活基因3 (LAG3) 是抑制抗肿瘤免疫反应的关键蛋白。Moffitt Cancer Center的研究人员在LAG3研究中取得了重大突破，揭示了该蛋白与其他蛋白质相互作用的机制，如何调控免疫活动。本研究成果题为“Structural basis for mouse LAG3 interactions with the MHC class II molecule I-A^b”发表在Nature Communications杂志上，为提升免疫检查点抑制剂的效果提供了新方向，或将改进未来的癌症治疗方案。

Fig. 1 Structure of LAG3 bound to MHC class II

关于淋巴细胞激活基因3 (LAG3)

LAG3基因位于人类12号染色体的12p13位置，包含8个外显子，其基因结构与CD4基因密切相关。LAG3蛋白属于免疫球蛋白(Ig)超家族，是一个由503个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，具有四个胞外Ig样结构域，分别命名为D1至D4。这种基因和蛋白结构的相似性不仅在人类中存在，还在其他物种中得到了验证，表明LAG3在免疫调节中具有重要作用。LAG-3在活化的T细胞、自然杀伤细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞上均有表达。其主要配体为MHC II类分子，且与MHC II的结合亲和力高于CD4。LAG-3通过负调节T细胞的增殖、激活以及稳态维持，类似于CTLA-4和PD-1的作用。此外，LAG-3还被认为在调节性T细胞（Treg）的抑制功能中发挥作用。除了MHC II，LAG-3的另一重要配体是肝脏分泌的纤维蛋白原样蛋白1（FGL1），该配体与LAG-3的功能独立于MHC II。LAG-3还在维持CD8+ T细胞的免疫耐受中发挥作用，并与PD-1共同作用，帮助在慢性病毒感染中维持CD8+ T细胞的耗竭状态。此外，LAG-3已知在树突状细胞的成熟和激活过程中也起到重要作用。

Fig. 2 Structural analysis of LAG3-MHC-II binding interfaces and stoichiometry

LAG3作为一种药物和药物靶标，具有多重临床应用潜力。在癌症治疗领域，LAG3拮抗抗体通过阻断LAG3与MHC II的结合，恢复效应T细胞的活性，从而增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。Relatlimab就是此类抗体的典型代表，正在临床中与PD1抑制剂联合使用，显示出显著的抗癌疗效。此外，LAG3拮抗抗体的独特优势在于同时激活效应T细胞并抑制Treg的免疫抑制功能，这使得LAG3成为比PD1和CTLA-4更广泛的免疫检查点靶标。在自身免疫性疾病中，LAG3激动剂抗体则通过增强LAG3的抑制信号，帮助降低免疫系统的过度反应，从而减轻对自身组织的损害。GSK2831781是这种抗体的代表，目前用于治疗斑块型银屑病。这类激动剂抗体为许多自免疾病提供了新的治疗思路，填补了现有疗法的空白。因此，LAG3既可作为抗癌药物靶点，又可用作调节免疫反应的药物，展示了其在癌症和自身免疫性疾病中的广泛应用前景。这种双重作用使LAG3成为未来药物开发中的重要方向。

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