单纯疱疹病毒(HSV/HHV-1)

图1 单纯疱疹病毒结构示意图(Bai et al., 2024)

       单纯疱疹病毒（HSV）是一种疱疹病毒科（Herpesviridae）的包膜病毒，主要有两种类型：单纯疱疹病毒1（HSV-1）和单纯疱疹病毒2（HSV-2）。HSV-1主要引起口面部和生殖器感染，而HSV-2则主要与生殖器感染和严重的新生儿感染有关。全球有超过37亿人感染HSV-1，约5亿人感染HSV-2。一旦感染，病毒会在体内终生潜伏，对新生儿和免疫功能低下的个体尤为危险。
HSV有一个大型的线性双链DNA基因组，长度约为150 kb。该基因组有约280个开放阅读框（ORF），产生约200种蛋白质。病毒基因组由一个162个壳粒组成的二十面体衣壳包裹。衣壳外包围着一层富含蛋白质的基质，称为基质层（tegument），在病毒复制和免疫逃逸中起着至关重要的作用。病毒颗粒被一层脂质双层膜包裹，这层包膜包含至少20种病毒蛋白，其中13种为糖蛋白，这些糖蛋白对于病毒附着和进入宿主细胞至关重要，也是开发单纯疱疹病毒疫苗的主要靶点。
       病毒衣壳由五种衣壳蛋白组成：UL6、UL18、UL35、UL38和主要衣壳蛋白UL19。与病毒复制和免疫逃逸相关的基质层蛋白包括VP16、UL36和VP22。病毒包膜糖蛋白，包括糖蛋白B、C、D、G和E，对于病毒侵入宿主细胞和逃避宿主免疫反应至关重要。
       目前的抗病毒疗法无法治愈单纯疱疹病毒感染，也没有有效的预防感染的疫苗，这突显了继续进行预防和治疗研究的必要性。

gB (glycoprotein B)

       糖蛋白B（gB）是HSV的融合蛋白，属于I型膜蛋白，锚定在病毒包膜中，是所有疱疹病毒亚科中最为保守的糖蛋白之一。gB引发的膜融合受到高度调控，需要病毒糖蛋白gD、gH和gL，这些糖蛋白形成了最小的“融合机器”复合体。糖蛋白K（gK）及其他病毒成分进一步调节这一过程。gB对于病毒颗粒的附着和进入各种细胞类型至关重要。在进入过程中，gB从融合前构象转变到融合后构象，暴露出疏水肽，这些肽嵌入到对膜中以启动融合。这一过渡过程由糖蛋白H（gH）调节。

 
图2 单纯疱疹病毒gB蛋白的结构域组成和空间结构 (Cooper et al., 2018)

gC (glycoprotein C)

       糖蛋白C（gC）由UL44基因编码，在所有三种α-疱疹病毒（HSV-1, HSV-2和VZV）中都高度保守。gC是病毒的主要配体，在病毒入侵中发挥关键作用，通过与细胞表面的肝素硫酸蛋白聚糖结合。此外，gC还与补体成分C3b结合，抑制补体介导的免疫反应，帮助病毒逃逸免疫系统。在人类表皮角质形成细胞中，gC是CD4+ 细胞毒性T细胞的主要靶标之一。最近的研究表明，HSV-1的gC通过保护其他病毒包膜糖蛋白（如gB），免受中和作用，从而增强病毒的生存能力和感染性。

gD (glycoprotein D)

       糖蛋白gD在HSV入侵中发挥关键作用，通过与特定的细胞受体结合，触发一系列事件，激活融合过程。目前已知gD至少有三种细胞受体：疱疹病毒入侵介导因子（HVEM）、nectin-1，以及3-O-硫酸化的肝素硫酸衍生物。gD胞外结构域的C端对HSV-1的感染性尤为重要，因为它影响gD与这些受体的结合，特别是nectin-1，使得gD自身成为中和抗体的关键靶点。该相互作用对于启动涉及gB和gH/gL复合体的融合级联过程至关重要。gC与肝素硫酸蛋白聚糖（HSPG）的相互作用虽然重要，但对HSV入侵并非必需，而gD/受体的相互作用是关键的，并被视为病毒进入后续步骤的先决条件。 

图3 单纯疱疹病毒gD/Nectin-1复合物空间结构 (Zhang et al., 2011)

gE (Glycoprotein E)

       HSV-1和HSV-2的包膜糖蛋白E和I（gE和gI）形成复合物，该复合物作为IgG的受体，通过结合IgG的Fc区，逃避宿主免疫系统的检测。负责IgG Fc结合的区域在gE的氨基酸235-380位点和gI的氨基酸128-145位点。gE/gI复合物对IgG的亲和力很高，gE/gI复合体可以结合IgG单体。而单独的gE对IgG的亲和力则较低，只能结合聚集的IgG而不能结合IgG单体。gE/gI复合体在细胞表面的碱性pH下结合IgG，并在溶酶体的酸性pH下释放它，这与其在促进抗病毒抗体降解中的作用一致。 

图4 单纯疱疹病毒gE在不同pH下对IgG的Fc区结合能力不同 (Sprague et al., 2006)

gH-gL complex

       gH-gL复合体对病毒的感染至关重要，并且是宿主免疫系统的主要抗原。gH-gL多克隆抗体对该复合体具有中和作用，即使在病毒附着后添加这些抗体也能阻止病毒入侵。这些抗体表现出对HSV的高滴度、补体非依赖性中和活性。gH-gL免疫的小鼠展示了高滴度的病毒中和活性。这些数据表明，gH-gL可以作为亚单位疫苗的候选物。并且，αvβ6和αvβ8整合素作为HSV进入角质形成细胞和其他上皮及神经细胞的受体，它们与gH-gL具有高亲和力。

图5 单纯疱疹病毒gH-gL复合物晶体结构(Chowdary et al., 2010)

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