选择性关闭获得性免疫具有极大的自身免疫疾病治疗的潜力。靶向CD40L可以控制自身免疫性疾病。T细胞表面表达CD40L，是免疫反应的关键。在过去30多年里，科学家们一直在努力开发安全有效的CD40L抑制物，并取得了一定的成功。多种CD40L拮抗剂已经进入临床试验，并在器官特异性和全身性自身免疫性疾病中显示出疗效，CD40L拮抗剂的使用范围将扩展到炎症性肠病和类风湿性关节炎等更多免疫介导的人类炎症性疾病。
1992年，CD40L被发现，CD40L影响体液免疫和细胞介导的免疫途径，并调控非造血细胞的炎症反应，对免疫系统至关重要。CD40L主要在激活的T细胞和血小板上表达，对B细胞的激活、生发中心的形成、B细胞记忆、免疫球蛋白的产生以及所有胸腺依赖性抗原的同种型转换至关重要。此外，CD40L通过‘授权’树突状细胞来激活CD4和CD8 T细胞。几乎所有髓系细胞都对CD40L信号作出响应，从而介导炎症反应。CD40L不仅与其受体CD40结合，还与一些整合素分子结合，这些分子在CD40L调控免疫的多效性活动中发挥作用。CD40L的这些多效性功能是独特的，不可被其他免疫分子替代，因此能够通过CD40L拮抗剂实现对免疫的精准控制。
临床前研究表明，阻断CD40L在多种小鼠自身免疫模型中具有显著效果，并且通过诱导耐受性有效促进皮肤和器官移植物的接受。抗CD40L疗法广泛成功的原因在于它在许多炎症通路的启动和传播中发挥了关键作用，这些通路在自身免疫的发生和移植物排斥的调解中起着重要作用。
基于以上临床结果，人们对开发针对自身免疫疾病的抗CD40L治疗方案充满了热情。在1990年代末，两个天然的CD40L抗体进入了临床试验。然而，其中一个导致了与血栓栓塞事件相关的死亡，原因是这个抗体既结合CD40L，又结合血小板上的Fc受体(FcR)。最初的报告指出，只有结合FcR的CD40L抗体具有治疗效果，因此，靶向CD40L被认为在没有毒性的情况下是无法实现的。然而，出现了相互矛盾的证据，表明无FcR结合活性的CD40L抗体在非人灵长类动物中具有治疗效果且不形成血栓。基于这些新认知，出现了多种策略来开发旨在安全有效地治疗自身免疫以及人类异体器官和组织移植的CD40L拮抗剂。
接下来开发的CD40L拮抗抗体要么不具备FcR结合活性，要么完全缺乏Fc结构域。如Frexalimab和Tegoprubart，这两个都是具有Fc但是都做了点突变不结合FcR。Dapirolizumab pegol是一种聚乙二醇化的抗CD40L Fab片段，而Dazodalibep则作为一种非抗体的生物拮抗剂，由两个Tn3蛋白（均结合CD40L）与人血清白蛋白(HAS)融合而成。最关键的是，这些CD40L阻断剂均显示出了良好的安全性，在数百名患者和健康对照中均未出现血栓。这四种拮抗剂在系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征和多发性硬化症的2期临床试验中表现出令人鼓舞的效果，其中一些已进入关键的3期试验。
SLE是一种异质性的全身性炎症性自身免疫疾病，由T细胞、B细胞和髓系细胞的失调性激活所介导。值得注意的是，自身抗体的产生依赖于CD40L，当这些抗体沉积在靶器官中时会导致全身性病变。SLE患者中T细胞和B细胞上增强的CD40L表达、血清中可溶性CD40L的增加以及肾小球肾炎患者肾活检标本中CD40L的高表达，凸显了该分子在疾病进展中发挥的核心作用。临床前研究表明，在易感SLE的小鼠中，CD40L具有多效性影响。在疾病早期使用CD40L拮抗剂治疗小鼠，可以扰乱B细胞和T细胞的功能，降低自身抗体的滴度。相比之下，在疾病晚期治疗小鼠对自身抗体的产生影响较小，但减少了由CD40L激活的炎症性巨噬细胞在肾脏中引起的病变。
目前正在进行的一项2期试验（NCT04129164）涉及200多名不同疾病严重程度的患者，其中Dapirolizumab治疗组的90名患者显示出改善的疾病生物标志物（双链DNA抗体滴度降低，血清C3浓度增加），并且发作次数减少，疾病指数评分也有所改善。这些发现综合表明，靶向CD40L在SLE中具有治疗效果。两项针对SLE的Dapirolizumab的3期试验（NCT04976322和NCT04294667）正在进行中，Frexalimab的2期试验（NCT05039840）也在进行中。必须承认，SLE是一种异质性疾病，尽管CD40L在许多病理机制中发挥了重要作用，但由T细胞非依赖性机制（例如，Toll样受体）驱动的疾病可能不会对抗CD40L疗法产生显著反应。
有效管理多发性硬化依赖于既治疗急性炎症发作又阻止残疾进展的能力。多发性硬化的发作和进展依赖于不同但相互关联的机制：从淋巴结招募B细胞和T细胞是发作的主要成分，而进展依赖于脑膜和血管周围空间的持续性炎症。CD40L拮抗剂被认为可以靶向这一未解决的炎症。临床前研究表明，抗CD40L可以防止小鼠中多发性硬化样疾病的发生。此外，多发性硬化患者的尸检脑组织显示，微胶质细胞和浸润的巨噬细胞上CD40的过量表达，以及CD40L的表达。这些研究为在多发性硬化中使用抗CD40L疗法提供了概念基础。一项针对多发性硬化患者的抗CD40L（Frexalimab；NCT04879628）12周的2期临床试验中，在接受静脉注射的患者中，脑病变减少了89%，而在接受皮下注射的患者中，脑病变减少了79%。此外，脑脊液中反映组织损伤的神经丝轻链水平也有所降低。经过两年的随访，90%以上的患者仍然没有病变。这一结果与抗CD20这一高效多发性硬化疗法的结果一致，抗CD20通过消耗B细胞来实现疗效。这表明，通过阻断T细胞和B细胞的激活，而不是直接消耗B细胞，可以获得类似的益处。这一观点有待在正在进行的抗CD40L的3期试验（NCT06141473和NCT06141486）中得到证实。
由于抗CD40L疗法阻断了T细胞激活的关键第二信号——共刺激，治疗可能会限制疾病进展期间出现的T细胞的多样性。在多发性硬化患者的脑膜中偶尔发现的脑室旁CD4 T细胞克隆表明，这种疗法在控制疾病时可能具有深远影响。同样，B细胞在SLE和多发性硬化中的病理生物学也提示了类似的结论。抗CD40L治疗阻断了B细胞的CD40信号传导，并可能阻断在发作期招募B细胞亚群进入生发中心。然而，在停止治疗后，这些疾病将如何进展目前尚不清楚。
虽然现有的临床试验并未明确设计用于测试在停药后对疾病进展的影响，但来自这些试验的细胞和分子研究将阐明在抗CD40L治疗期间，是否消除了自反应性或异反应性效应T细胞，以及是否出现了调节性T细胞。目前的临床试验设计基于这样的前提：CD40L阻断将破坏T细胞和B细胞的激活，并减轻炎症。更仔细地研究抗CD40L的作用影响显示，它抑制了树突状细胞的许可和B细胞的激活。这导致这些细胞群体在介导耐受性和持续不应答状态时发挥作用。如果抗CD40L确实能够在不需要持续药物管理的情况下触发持续的疾病缓解，它将有可能彻底改变人类炎症性疾病的治疗模式。
参考文献：Switching off autoimmunity:Discovered 30 years ago, CD40L antagonists are proving to be powerful autoimmune drugs.
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade6949
