客户文献解读|双抗+ADC组合拳：三阴性乳腺癌“新克星”

客户文献解读|双抗+ADC组合拳：三阴性乳腺癌“新克星”

三阴性乳腺癌(Triple-negative breastcancer,TNBC)是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子（HER-2）均表达为阴性的乳腺癌。TNBC被称为乳腺癌中的“头号杀手”——其侵袭性强、易转移且缺乏有效靶点，在所有乳腺癌患者中，TNBC患者的复发和转移风险最高。传统化疗在TNBC患者中疗效有限，免疫疗法作为一种新的抗肿瘤治疗策略，在治疗某些实体瘤方面取得了突破性进展，但对晚期TNBC的疗效欠佳，这可能是因为肿瘤免疫微环境（Tumor immune microenvironment，TIM）所致。因此，迫切需要新的靶点或治疗策略来增强TNBC免疫治疗的效果。

2月25日，中国科学技术大学研究团队在《Advanced Science》上发表了题为“Reprogramming the Tumor Immune Microenvironment with ICAM-1-Targeted Antibody‒Drug Conjugates and B7-H3-CD3 Bispecific Antibodies”的研究论文。

重编程TIM对于促进免疫"冷"肿瘤向"热"炎症性肿瘤的转化具有重要作用。其中提升药物靶向性、阻断免疫检查点通路以及促进免疫细胞活化是重编程TIM的关键策略。本研究选择细胞间黏附分子1（ICAM-1）靶向抗体-药物偶联物联合B7-H3-CD3双特异性抗体进行TIM重编程，显著提升了三阴性乳腺癌的免疫治疗效果。该联合疗法通过增强药物靶向递送、阻断免疫检查点信号通路、激活效应T细胞释放细胞因子，诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡并释放肿瘤相关抗原。这一效应可促进树突状细胞成熟、细胞毒性CD8+T细胞浸润活化、M1型巨噬细胞复极化，同时减少M2型巨噬细胞、免疫抑制性Treg细胞及髓源抑制细胞（MDSC）的数量，从而实现TIM的重编程。值得注意的是，该创新策略还能促进免疫细胞在转移灶部位的聚集，显著抑制肺转移病灶的进展。

本研究为基于抗体-药物偶联物（ADC）与B7-H3-CD3双特异性抗体的协同作用开发新型免疫治疗策略重编程TIM提供了新思路。

图1. ICAM-1靶向抗体药物偶联物联合B7-H3-CD3双特异性抗体通过同步免疫治疗与靶向治疗重编程TIM以增强疗效的示意图

一、核心机制：从“冷”肿瘤到“热”肿瘤的转变

TIM中的免疫抑制性细胞（如M2型巨噬细胞、调节性T细胞Tregs等）和免疫检查点分子（如B7-H3）是导致肿瘤免疫逃逸的关键因素。

1.ICAM-1靶向ADC的精准打击

ICAM-1在TNBC细胞表面高表达，与肿瘤转移和不良预后密切相关。研究团队开发的ICAM-1-DxdADC通过靶向ICAM-1，精准递送化疗药物Dxd至肿瘤细胞，诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原（TAAs）和危险信号分子（DAMPs），如ATP、HMGB1等，激活树突状细胞（DCs）和细胞毒性T细胞。

2.B7-H3-CD3双特异性抗体的免疫激活

B7-H3在多种肿瘤中高表达，可抑制T细胞功能。研究中使用的B7-H3-CD3双特异性抗体通过同时结合肿瘤细胞表面的B7-H3和T细胞表面的CD3，重编程免疫突触，激活T细胞并增强其对肿瘤细胞的杀伤能力。此外，该抗体还能促进M2型巨噬细胞向M1型极化，减少免疫抑制细胞的浸润，从而逆转TIM的免疫抑制状态。

图2. ICAM-1抗体的特异性识别和生物分布

二、实验验证：联合疗法显著抑制肿瘤生长和转移

1.体外实验

ICAM-1-Dxd对TNBC细胞系（如MDA-MB-231、4T1）表现出高选择性毒性，其IC50值比非靶向ADC低约200倍。联合B7-H3-CD3双特异性抗体后，肿瘤细胞凋亡率显著增加，并伴随DAMPs释放和T细胞激活标志物的上调。

2.体内实验

在4T1小鼠模型中，联合治疗组肿瘤生长抑制率高达97.8%，肺转移结节数量减少86.7%，生存期显著延长。免疫组化分析显示，联合治疗促进了CD8+T细胞浸润，减少了M2型巨噬细胞和Tregs的比例，同时上调了促炎细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）的表达。

图3. ICAM-1-Dxd联合B7-H3-CD3在体内4T1 TNBC肿瘤模型中的抗肿瘤活性

3.患者来源肿瘤模型（PDX）验证

在PDX模型中，联合治疗同样表现出优异的抗肿瘤活性，肿瘤体积缩小58%，且未观察到明显的全身毒性。

图4. ICAM-1-Dxd联合B7-H3-CD3在TNBC PDX模型中的抗肿瘤活性

三、创新点与临床意义

1.协同作用机制

ICAM-1-Dxd通过直接杀伤肿瘤细胞并诱导ICD，为免疫治疗提供抗原；

B7-H3-CD3双特异性抗体则通过解除免疫抑制、激活T细胞，增强抗肿瘤免疫应答。

两者在重编程TIM方面形成“双重打击”，显著提高治疗效果。

2.潜在临床应用

该联合疗法不仅适用于TNBC，还可能扩展至其他ICAM-1高表达的实体瘤（如黑色素瘤、结肠癌）。

研究中使用的双特异性抗体具有高亲和力和特异性，为未来临床转化提供了有力支持。

四、展望

这项研究首次证实了ICAM-1靶向ADC与B7-H3-CD3双特异性抗体联合治疗TNBC的协同效应，为克服肿瘤免疫抑制微环境提供了新策略。未来需进一步优化给药方案，并开展临床试验验证其安全性和有效性。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415577

本研究的灵魂选手B7-H3-CD3双特异性抗体工具——InVivoMAb Anti-Mouse CD276/B7-H3 & CD3E Bispecific Antibody正是来自AntibodySystem的产品！客户亲测好用！毕竟“抗体选得好，Paper发得早”可不是随便说说的，心动可冲！

佰乐博生物作为AntibodySystem亚洲独家代理，将为您的科研工作提供专业、全面、可靠的试剂产品。更多产品详情欢迎致电或者添加产品专员微信咨询！

扫码添加产品专员微信

电话：027-65279366