震撼！全球首款渐冻症基因疗法Tofersen精准靶向SOD1蛋白，国内重磅获批！

2024年10月8日，国家药品监督管理局（NMPA）宣布渤健生物科技（上海）有限公司生产的托夫生注射液（Tofersen）在中国正式获批上市。作为全球首款针对SOD1基因突变的渐冻症（ALS）基因疗法，Tofersen通过靶向并降解SOD1 mRNA，减少突变SOD1蛋白的生成，延缓神经元退化，改善患者生活质量。在生物医药领域，肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻人症”）一直被认为是最难攻克的神经退行性疾病之一。ALS患者因运动神经元的逐渐退化，导致全身肌肉无力、萎缩，最终失去行动和说话能力。这种疾病的快速进展和高致残率使得大多数患者的生存期不超过3到5年。虽然传统治疗手段对缓解症状效果有限，但随着基因研究的突破，科学家们发现了ALS的某些致病基因，并据此开发了精准靶向的治疗药物。此前，Tofersen已在美国获批，本次国内上市标志着中国渐冻症基因治疗领域取得重要突破，为特定ALS患者带来新的治疗选择和希望。

ALS的基因密码：SOD1突变

ALS的病因复杂多样，其中约2%的患者携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变。该突变导致SOD1蛋白异常堆积，形成有毒的蛋白质聚集体，进而引发神经元的退化与死亡，加速疾病进展。正常的SOD1蛋白由153个氨基酸组成，通常以二聚体形式存在，其结构中含有铜（Cu）和锌（Zn）两个金属离子结合位点。铜离子参与清除超氧阴离子（O₂⁻），将其转化为过氧化氢（H₂O₂）和氧气（O₂），锌离子则帮助维持蛋白质的结构稳定性。此外，SOD1内部的二硫键（Cys57-Cys146）对蛋白折叠和功能至关重要，这些特征共同保证了SOD1在维持细胞氧化还原平衡和保护细胞免受氧化应激损伤方面的正常功能。

然而，当SOD1基因发生突变时，突变的SOD1蛋白不仅丧失了清除活性氧（ROS）的能力，还可能形成不稳定的聚集体，损伤神经元中的线粒体和内质网等细胞器。这些聚集体会引发氧化应激、内质网应激和线粒体功能障碍，最终导致神经元功能紊乱和死亡。目前已确认超过180种SOD1突变与遗传性ALS相关，突变形式各异，其致病机制主要包括蛋白质错误折叠、聚集以及细胞器损伤。因此，针对突变SOD1蛋白的靶向治疗（如反义寡核苷酸疗法）成为了ALS治疗的重要研究方向，为携带该基因突变的患者提供了新的治疗希望。

由于SOD1基因突变是ALS的重要致病因素之一，针对SOD1蛋白的靶向治疗已成为ALS研究的关键方向。目前主要的治疗策略包括反义寡核苷酸（ASO）疗法和基因编辑技术。ASO药物（如Tofersen）能够靶向并降解突变的SOD1 mRNA，减少SOD1蛋白的生成，从而减轻其对神经元的毒性作用，延缓ALS的病情进展。基因编辑与沉默技术（如CRISPR/Cas9）则可以通过特异性编辑或沉默突变的SOD1基因，阻止其表达，减少有毒蛋白的生成。除此之外，其他潜在治疗策略还包括通过药物稳定突变SOD1蛋白的结构或清除已有的毒性聚集体，以进一步减少其对神经元的损害，为ALS治疗提供更多可能性。

Fig 1.人类 SOD1 蛋白示意图，突出显示错误 SOD1 表位映射区域 (a) 5 个测试的错误折叠/构象 SOD1 特异性抗体结合区域的线性表示。 (b) 3D 蛋白质结构表示，突出显示错误折叠/构象 SOD1 抗体的结合区域。

Tofersen的工作原理：基因靶向干预，阻断病因

Tofersen是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，它通过与突变的SOD1基因mRNA结合，促进其降解，阻止其翻译为蛋白质，从而减少突变SOD1蛋白的生成，减轻其对神经元的毒性作用。具体来说，Tofersen能够精准识别SOD1基因的突变序列，并与之结合，通过促进SOD1 mRNA的降解，阻止其转译为蛋白质，降低突变SOD1蛋白的水平。随着突变SOD1蛋白水平的下降，其在神经元中的堆积减少，从而减轻了对神经元的毒性，延缓了ALS的病情进展。这种从基因层面切断病因的治疗策略，使Tofersen成为了少数能够针对ALS基因突变进行精准治疗的药物之一。

Fig 2.Tofersen作用机制

临床试验，挑战与希望并存

Tofersen的开发历经多个阶段的临床试验，从早期的I/II期到后期的III期，始终致力于验证其安全性与有效性。在临床试验中，Tofersen表现出了显著的疗效，包括显著降低脊髓液中的SOD1蛋白水平，这表明药物能够成功靶向并抑制SOD1蛋白的生成，从而减轻突变SOD1对神经元的毒性作用。同时，Tofersen还能够延缓疾病进展，一些患者在治疗后病情进展速度明显放缓，肌肉萎缩、无力等症状的恶化速度减慢。然而，Tofersen的疗效因患者个体差异而存在显著变数，部分患者症状显著改善，而另一些患者的反应则不如预期。因此，其长期疗效仍需通过更大样本量的试验进一步验证。2023年4月，Tofersen获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速审批，用于治疗SOD1基因突变型ALS患者。这一批准主要基于其在降低脊髓液SOD1蛋白水平方面的疗效，而非临床症状的改善。因此，FDA要求在药物上市后继续进行长期随访研究，以进一步评估其在改善临床症状方面的疗效和安全性。

Tofersen作为全球首款针对SOD1基因突变的肌萎缩侧索硬化症（ALS）基因疗法，为这一罕见且致命的神经退行性疾病提供了新的治疗选择。它通过精准靶向并降解SOD1 mRNA，从基因层面阻断了突变蛋白的生成，有效延缓了ALS的病情进展。尽管其疗效因患者个体差异而存在变数，但Tofersen的上市标志着ALS基因治疗领域的重要突破，为未来的精准医学和基因靶向治疗奠定了基础。随着更多的临床研究和长期随访的进行，我们期待能进一步验证其长期疗效和安全性，并不断完善治疗策略，造福更多ALS患者，提升他们的生活质量与生存希望。

AntibodySystem SAS公司提供了多种与神经退行性疾病及肌萎缩侧索硬化症（ALS）研究相关的产品，包括蛋白、抗体等相关产品。这些产品为研究人员提供了有力支持，帮助深入研究ALS中关键蛋白（如SOD1、TDP-43、FUS和C9orf72）在疾病进展中的作用机制，包括它们在神经元功能障碍、蛋白质聚集以及细胞器损伤中的作用，进一步探索这些蛋白作为治疗靶点的潜力。

参考文献：

[1]Appel, Stanley H, and Jason R Thonhoff. “Barriers to Tofersen Therapy for Variant SOD1-Mediated ALS.” JAMA neurology, 10.1001/jamaneurol.2024.3331. 7 Oct. 2024, doi:10.1001/jamaneurol.2024.3331

[2]Haberkamp, Marion et al. “Tofersen for SOD-1-associated amyotrophic lateral sclerosis.” The Lancet. Neurology vol. 23,8 (2024): 772-773. doi:10.1016/S1474-4422(24)00259-X

[3]Paré, Bastien et al. “Misfolded SOD1 pathology in sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis.” Scientific reports vol. 8,1 14223. 21 Sep. 2018, doi:10.1038/s41598-018-31773-z